Endokrynol. Ped. 11/2012;1(38):53-60
DOI: 10.18544/EP-01.11.01.1372PDF

Badania zaburzeń czynności śródbłonka i procesów zapalnych u otyłych nastolatków z zespołem metabolicznym

Agnieszka Zubkiewicz-Kucharska, Joanna Chrzanowska, Julita Nocoń-Bohusz

Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Akademii Medycznej we Wrocławiu


Słowa kluczowe: zapalenie, otyłość, zespół metaboliczny u dzieci, ryzyko sercowo-naczyniowe

Streszczenie

Wstęp. Śródbłonek pełni nie tylko funkcję bariery, ale jest także tkanką produkującą szereg substancji o charakterze para- i endokrynnym. Rola procesów zapalnych i zaburzeń czynności śródbłonka w patogenezie chorób układu krążenia jest ostatnio szeroko dyskutowana. Materiał i metody. Badaniem objęto 99 nastolatków w wieku od 10 do 18 lat (średnia wieku 14,3±1,8), diagnozowanych w Klinice Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego we Wrocławiu z powodu otyłości. Grupę kontrolną stanowiło 30 zdrowych dzieci. U pacjentów określono: BMI, obwód pasa, zmierzono ciśnienie tętnicze, wykonano krzywą cukrową (OGTT) z insuliną, wyliczono HOMA-IR, oceniono gospodarkę tłuszczową, zbadano stężenie CRP, selektyny E oraz międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (sICAM-1), naczyniowej cząsteczki adhezyjnej (sVCAM-1) oraz adiponektyny. Wyniki. Otyłość brzuszną stwierdzono u 96% dzieci, zespół metaboliczny u 36% pacjentów. Hipertriglicerydemia występowała u 53% dzieci, IFG u 32%, IGT u 17%, u 2 osób wykryto cukrzycę typu 2. Insulinooporność (HOMA-IR>2,5) stwierdzono u 69% dzieci. Średnie stężenie selektyny E wynosiło 54,36 ng/ml i było IS wyższe u dzieci otyłych. Średnie stężenie sICAM-1 wynosiło 593,99 ng/ml, zaś średnie stężenie sVCAM-1 – 774,66 ng/ml, nie różniły się one względem grupy kontrolnej. Stężenia wymienionych cząsteczek adhezyjnych były IS wyższe u otyłych nastolatków z insulinoopornością i hiperinsulinemią w porównaniu do grupy bez tych zaburzeń. Nie wykazano korelacji stężeń badanych cząsteczek z adiponektyną. Podsumowanie. Uzyskane wyniki wskazują na zaangażowanie układu immunologicznego w proces chorobowy u otyłych dzieci


Wstęp
Wykazano związek między nadmiarem masy tkanki tłuszczowej a zwiększoną umieralnością na choroby układu krążenia. Szczególnie niebezpieczny dla zdrowia typ brzuszny otyłości jest związany z tzw. zespołem metabolicznym, czyli współwystępowaniem następujących zaburzeń: dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego i nieprawidłowej tolerancji węglowodanów. Zespół metaboliczny charakteryzuje obecność insulinooporności, czyli stanu zmniejszonej wrażliwości tkanek na działanie insuliny. Narastanie insulinooporności autorzy wiążą z produkowanymi w tkance tłuszczowej adipocytokinami [1, 2].
Doniesienia ostatnich lat wskazują także na silny związek procesu zapalnego i insulinooporności, a w konsekwencji zaburzeń gospodarki węglowodanowej (upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy typu 2) i nadciśnienia tętniczego. W patogenezie zespołu metabolicznego obserwowane jest swoiste błędne koło: u osób z zespołem metabolicznym stwierdza się podwyższone stężenia markerów zapalenia, co może uszkadzać śródbłonek i komórki beta trzustki, skutkując zarówno gorszą tolerancją glukozy, jak i złą kontrolą ciśnienia tętniczego.
Z kolei wahania glikemii oraz podwyższone ciśnienie tętnicze powodują zwiększenie zapalenia [3, 4].
Śródbłonek pełni nie tylko funkcję bariery, ale jest także tkanką produkującą substancje o charakterze para- i endokrynnym. Rola procesów zapalnych i zaburzeń czynności śródbłonka w patogenezie chorób układu krążenia jest ostatnio szeroko dyskutowana. Zapaleniem nazywamy odpowiedź tkanki na działanie zewnętrznych i wewnętrznych czynników niszczących, mającą na celu przywrócenie homeostazy. Do czynników biorących udział w procesie zapalnym należą m.in.: leukocyty (makrofagi, limfocyty, granulocyty), fibroblasty, komórki mięśni gładkich, kolagen, elastyna, fibronektyna, proteoglikany, cytokiny (interleukiny, chemokiny) i liczne czynniki wzrostowe. W procesach zapalnych związanych z formowaniem blaszki miażdżycowej zasadniczą rolę odgrywają między innymi międzykomórkowa molekuła adhezyjna 1 (ICAM-1) oraz naczyniowa molekuła adhezyjna (VCAM-1), występujące na powierzchni śródbłonka, zdolne do wiązania się z integrynami znajdującymi się na powierzchni leukocytów. Umożliwiają one przezśródbłonkową migrację leukocytów. Kolejnymi molekułami pośredniczącymi w adhezji leukocytów do innych leukocytów lub do aktywowanego endotelium są selektyny (selektyna L, selektyna P oraz
selektyna E). Występują one na powierzchni leukocytów i komórek śródbłonka. Pośredniczą w ekstrawazacji leukocytów przez warstwę śródbłonka. Stężenia molekuł adhezyjnych rosną w czasie procesu zapalnego. Liczne doniesienia naukowe mówią o zwiększonej ich ekspresji u chorych z zespołem metabolicznym, co opisywane jest jako następny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [5, 6].
Adiponektyna jest jedną z adipocytokin. Jej rolą, poza zwiększaniem insulinowrażliwości tkanek, jest działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie ekspresji ICAM-1, VCAM-1 i selektywny E, jak również działanie antyaterogenne [7].
Celem pracy była ocena zaburzeń funkcji śródbłonka i procesów zapalnych u otyłych nastolatków i zależności od obecności czynników składowych zespołu metabolicznego.

Materiał i metody
Na badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Akademii Medycznej we Wrocławiu. Badaniem objęto 99 nastolatków, 53 dziewczynki i 46 chłopców w wieku od 10 do 18 lat (średnia wieku 14,3±1,8 lat), diagnozowanych w Klinice Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego we Wrocławiu z powodu nadwagi i otyłości. Do badania włączono dzieci z otyłością prostą. Wykluczono pacjentów z otyłością spowodowaną czynnikami endokrynologicznymi, zespołami genetycznymi i chorobami ośrodkowego układu nerwowego oraz toczącym się procesem zapalnym. Grupę kontrolną stanowiło 30 zdrowych, normowagowych dzieci w odpowiadającym przedziale wiekowym. U wszystkich pacjentów wykonano pomiary antropometryczne: wzrostu, masy ciała i obwodu pasa zmierzonego standardową taśmą na wysokości pępka. Wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) obliczono na podstawie ilorazu masy ciała w kilogramach i wzrostu w metrach do drugiej potęgi. BMI odniesiono do siatek centylowych z uwzględnieniem płci i wieku. Otyłość rozpoznano, jeśli BMI przekraczał 97 centyl, natomiast nadwagę, gdy mieścił się między 90 a 97 centylem. U dzieci w wieku 10–16 lat typ brzuszny otyłości rozpoznawano, gdy obwód pasa przekroczył 90 centyl dla płci i wieku.
Ponadto obwód pasa odniesiono do wytycznych International Diabetes Federation (IDF), stanowiących, że typ brzuszny otyłości w populacji europejskiej rozpoznaje się, jeżeli obwód pasa przekroczy 80 cm u kobiet i 94 cm u mężczyzn [10]. Pozycję centylową wyliczono korzystając ze średnich oraz odchyleń standardowych obwodu pasa z uwzględnieniem wieku i płci, znanych dla populacji młodzieży krakowskiej [8]. U młodzieży > 16 r.ż., według wytycznych IDF, otyłość brzuszną rozpoznawano zgodnie z zaleceniami dla osób dorosłych [10]. Każdemu dziecku trzykrotnie zmierzono ciśnienie tętnicze metodą Korotkowa w warunkach standardowych, do analizy używano wartości średniej z dwóch ostatnich pomiarów. Interpretacji pomiarów ciśnienia tętniczego dokonywano za pomocą siatek centylowych dla ciśnienia tętniczego, opracowanych przez Grupę Roboczą w ramach National High Blood Pressure Education Program. Nadciśnienie tętnicze rozpoznawano, jeśli wartość ciśnienia tętniczego skurczowego i/lub rozkurczowego utrzymywała się powyżej 95 centyla, natomiast stan przednadciśnieniowy – gdy wartość ciśnienia pozostawała w zakresie między 90 a 95 centylem [9]. Krew do badań pobierano na czczo. Oznaczono: lipidogram (cholesterol całkowity, triglicerydy, frakcję HDL-cholesterolu), stężenia adiponektyny, selektyny E, międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (sICAM-1) oraz naczyniowej cząsteczki adhezyjnej (sVCAM-1). Wykonano test doustnego obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test – OGTT) według WHO z oznaczeniem stężenia glukozy i insuliny w min. 0, 60 i 120.
Pośredni wskaźnik insulinooporności HOMA-IR wyliczono posługując się następującym wzorem: (glukoza na czczo [mmol/L] x insulina na czczo [μIU/mL])/22,5. Insulinooporność rozpoznawano, jeśli wartość HOMA-IR przekroczyła 2,5. Na podstawie OGTT rozpoznawano ponadto nieprawidłową tolerancję glukozy (impared glucose tolerance – IGT), jeśli glikemia w 120 minucie testu mieściła się w przedziale 140–199 mg/dL, natomiast cukrzycę rozpoznawano, jeżeli glikemia w 120 minucie OGTT przekroczyła 200 mg/dL. Hiperinsulinemię rozpoznawano, jeśli stężenie insuliny na czczo przekroczyło 15 μIU/dL lub w 120 minucie testu 75 μIU/dL lub w którejkolwiek minucie testu przekroczyło 150 μIU/mL. Rozpoznanie zespołu metabolicznego oparto na kryteriach opracowanych przez IDF w 2007 r. Niezbędnym elementem do rozpoznania ZM według IDF jest obecność otyłości brzusznej. Dodatkowo aby u osoby spełniającej to kryterium rozpoznać zespół metaboliczny, należy stwierdzić minimum dwie dodatkowe nieprawidłowości: hipertriglicerydemię (≥ 150 mg/dL lub leczenie tego zaburzenia), obniżony cholesterol HDL (< 50 mg/dL dla kobiet i < 40 mg/dL dla mężczyzn lub leczenie tego zaburzenia), ciśnienie tętnicze ≥ 130/85 mmHg (lub leczenie nadciśnienia tętniczego) lub glikemię na czczo ≥ 100 mg/dL (lub leczenie cukrzycy) [10].
Otrzymane wyniki poddano analizie statystycznej. Weryfikacje normalności rozkładów przeprowadzono za pomocą testu Kołmogorowa-
-Smirnowa. Porównań między dwoma średnimi parametrami dla prób niezależnych dokonano testem t-studenta lub U-Manna-Whitneya, natomiast do analizy korelacji między dwoma parametrami użyto współczynnika Pearsona. Wyniki badań weryfikowano na poziomie istotności p ≤ 0,05 (SI – statystycznie istotne).

Wyniki
Charakterystykę kliniczną badanej grupy przedstawiono w tabeli I. Rozpoznane u badanych zaburzenia zawiera tabela II.

BMI dzieci z zespołem metabolicznym było istotnie wyższe niż BMI dzieci, u których wykluczono ten zespół (33,4±3,95 vs 30,1±3,5, p = 5,7E-05). Wskaźnik masy ciała korelował z obwodem pasa badanej populacji (r = 0,68, p < 0,05).
Wskaźnik insulinooporności HOMA-IR dodatnio korelował ze stężeniem triglicerydów i cholesterolu całkowitego, BMI, jak również z obwodem pasa (odpowiednio r = 0,59, r = 0,30, r = 0,26, r = 0,27, p < 0,05), natomiast ujemnie ze stężeniem adiponektyny (r = -0,3, p < 0,05). Podobnie stężenie insuliny na czczo dodatnio korelowało ze stężeniem cholesterolu całkowitego, triglicerydów, BMI i obwodem pasa (odpowiednio r = 0,29, r = 0,61, r = 0,30, r = 0,31, p < 0,05), a odwrotnie ze stężeniem adiponektyny (r = -0,25, p < 0,05).
Wykazano wyższe stężenia badanych markerów zapalenia w grupie dzieci otyłych w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto w grupie badanej
obserwowano wyższe stężenia badanych parametrów u chłopców, a także w grupie z insulinoopornością i hiperinsulinemią. Stężenie wymienionych molekuł nie zależało od występowania nadciśnienia tętniczego oraz zaburzeń gospodarki węglowodanowej. W tabeli III przedstawiono średnie stężenia sICAM-1, sVCAM-1 i E-selektyny u otyłych nastolatków.


Wykazano wpływ insulinooporności i hiperinsulinemii na stężenia sICAM-1 i selektyny E (odpowiednio r = 0,29 i r = 0,23 oraz r = 0,25 i r = 0,22, p < 0,05). Dodatkowo stężenie selektyny E korelowało ze stężeniem triglicerydów (r = 0,33, p < 0,05). Nie stwierdzono współzależności stężenia adiponektyny ze stężeniami badanych markerów zapalenia. Stężenia s-ICAM-1 i sVCAM-1 zależały od stężenia selektyny E (r = 0,51 i r = 0,36, p < 0,05), wykazano także wzajemną korelację badanych molekuł adhezyjnych (r = 0,29, p < 0,05).

Dyskusja
Wykazano, że zwiększenie masy tłuszczowej ciała wiąże się z większym stanem zapalnym organizmu. Już w badaniu z 1985 r. stwierdzono korelację leukocytozy z masą ciała [11]. Opisywano także wpływ wysokiego BMI na stężenia białek zapalnych, m.in. CRP, IL-6, fibrynogenu, selektyn czy VCAM-1. Zważywszy, że tkanka tłuszczowa wytwarza wszystkie wymienione cząsteczki, nie powinno dziwić, że wraz ze zwiększeniem masy ciała obserwowane jest zwiększenie procesów zapalnych, natomiast unormowanie BMI powoduje normalizację tych parametrów [12]. Zwiększenie masy tłuszczowej organizmu powoduje powstanie insulinooporności. Wydaje się, że wzrost insulinooporności w otyłości brzusznej może wynikać z wpływu niektórych adipocytokin wydzielanych przez trzewną tkankę tłuszczową. Trzeba również pamiętać, że cytokiny prozapalne także upośledzają działanie insuliny [13]. Wyższe stężenia markerów zapalenia, stwierdzone u badanych dzieci
otyłych z hiperinsulinemią/insulinoopornością, a takżewspółzależność stężeń badanych markerów z HOMA-IR i stężeniem insuliny wskazują na toczący się z większym natężeniem proces zapalny śródbłonka naczyń u tych pacjentów. Pozostaje to w zgodzie z badaniami w populacji otyłych dorosłych, w których również potwierdzono związek insulinooporności z wyższym poziomem zapalenia [14–16].
Przewlekłe zapalenie obserwowane w otyłości jest związane w wyższym ryzykiem śmierci sercowo-naczyniowej. [17] W badaniach Garaty-Bogackiej i wsp. wykazano silną korelację podwyższonego ciśnienia tętniczego ze zwiększonym stężeniem m.in. takich cząsteczek, jak ICAM-1, VCAM-1 czy CRP. Stwierdzono szczególny związek podwyższonego stężenia molekuł adhezyjnych i podwyższonego rozkurczowego ciśnienia tętniczego. [18] Prozapalny wpływ podwyższonego ciśnienia tętniczego jest tłumaczony z jednej strony działaniem promiażdżycowym poprzez mechaniczne pobudzenie ściany naczynia przepływem krwi, a z drugiej – nadciśnienie zwiększa zdolność odpowiedzi śródbłonka na różne czynniki i zwiększa adhezję leukocytów, co skutkuje powstaniem ognisk zapalnych. Hipotezę tę potwierdzono w modelach zwierzęcych, wykazując m.in. podwyższone stężenie sICAM-1 w nadciśnieniu tętniczym [19]. W naszym badaniu nie wykazano podwyższonych stężeń molekuł prozapalnych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, co może być powodowane małą liczbą pacjentów z nadciśnieniem. Żadne z dzieci z nadciśnieniem tętniczym nie rozwinęło innych powikłań sercowo-naczyniowych.
Sprzeczne doniesienia odnoszą się do stężenia molekuł adhezyjnych w stanach hiperglikemii, jednak większość autorów wskazuje na podwyższone stężenia ICAM-1, VCAM-1 i selektyny E w cukrzycy zarówno typu 1, jak i 2. Wahania glikemii powodują bowiem zwiększoną reakcję zapalną [20–22]. Nasze badania nie potwierdzają tej zależności.
Istnieją niejednoznaczne dane wskazujące na związek między stężeniami selektyny E i molekuł adhezyjnych a zaburzeniami gospodarki lipidowej: zaobserwowano ich korelację z cholesterolem HDL i triglicerydemią [8, 23]. W grupie badanej nie stwierdzono różnic między stężeniami badanych parametrów w zależności od obecności zaburzeń gospodarki lipidowej, niemniej wykazano korelację między stężeniem selektyny E a triglicerydemią. Należy zwrócić uwagę na to, że dyslipidemię u dzieci rozpoznawano w oparciu o normy dla osób dorosłych (wg IDF), ponieważ brakuje kryteriów prawidłowego lipidogramu dla wieku i płci.
Mimo braku zależności między stężeniem badanych parametrów a obecnością zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej i nadciśnienia tętniczego wykazano wyższe stężenie VCAM-1 u dzieci z zespołem metabolicznym. Badanie Salmenniemi, przeprowadzone w grupie otyłych dorosłych, u których zespół metaboliczny był rozpoznawany w oparciu o specjalnie dla tego badania stworzone kryteria, wskazuje na silny związek ICAM-1 i zespołu metabolicznego, natomiast nie wykazano takiej zależności w przypadku VCAM-1 i selektyny E [24]. Trzeba podkreślić, iż rozpoznanie zespołu metabolicznego u dzieci jest trudne ze względu na brak ujednoliconych kryteriów. W związku z założeniem IDF, iż obwód talii koreluje z insulinoopornością, przyjęte kryteria nie obejmują jakiejkolwiek innej formy pomiaru insulinooporności. W badanej populacji kryterium otyłości brzusznej spełniło 100% badanych dzieci, natomiast insulinooporność określaną wskaźnikiem HOMA-IR stwierdzono u 68% pacjentów. Nie można wykluczyć, że zastosowanie innego kryterium diagnostycznego dla zespołu metabolicznego mogłoby zmienić otrzymane przez nas rezultaty.
Liczne badania dowodzą przeciwzapalnego i przeciwaterogennego działania adiponektyny.
Hipoadiponektynemia towarzysząca otyłości i zespołowi metabolicznemu również mogłaby być odpowiedzialna za uszkodzenie śródbłonka i towarzyszący temu proces zapalny [24]. Badania własne nie potwierdzają przeciwzapalnej roli adiponektyny.

Wnioski
1. Otyłość przyczynia się do wzrostu stężenia markerów zapalenia i aktywacji śródbłonka naczyniowego u nastolatków. Świadczy to o konieczności szybkiej profilaktyki i leczenia powikłań sercowo-naczyniowych w tej grupie pacjentów.
2. Obserwowana u otyłych nastolatków dysfunkcja śródbłonka jest związana z insulinoopornością i BMI.
3. Podwyższone stężenia badanych molekuł adhezyjnych u dzieci otyłych z hiperinsulinomią i/lub insulinoopornością wskazują na bardziej nasilony proces zapalny śródbłonka naczyń w stosunku do dzieci bez tych zaburzeń metabolicznych.

Piśmiennictwo

1. Mokdad A.H., Marks J.S., Stroup D.F., Gerberding J.L.; Actual causes of death in the United States; JAMA 2004:291, 1238-1245

2. Flegal K.M., Graubard B.I., Williamson D.F., Gail M.H.; Excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity; JAMA 2005:293, 1861-1867

3. Bjorntop P., Holm G., Rosmond R., Folkow B.; Hypertension and the metabolic syndrome: closely related central origin; Blood Press 2000:9, 71-82

4. Żurawska M., Drzewoski J.; Insulinooporność, zespół metaboliczny, upośledzona tolerancja glukozy i cukrzyca typu 2 konsekwencją procesu zapalnego; Medycyna Metaboliczna 2004:1, 25-30

5. Couillard C., Ruel G., Archer W.R. et al.; Circulating levels of oxidative stress markers and endothelial adhesion molecules in men with abdominal obesity; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005:90, 6454-6459

6. Pickup J.C.; Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes; Diabetes Care 2004:27, 813-823

7. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al.; Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin; Circulation 1999:100, 2473-2476

8. Chrzanowska M., Gołąb S., Żarów R. et al.; Dziecko Krakowskie 2000. Poziom rozwoju biologicznego dzieci i młodzieży miasta Krakowa; Studia i Monografie AWF Kraków 2002, 19

9. ; National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Pressure in Children and Adolescents The fourth report on the diagnosis, evaluation and treatment of high blood pressure in children and adolescents; Pediatrics 2004:114,2, 555-576

10. Zimmet P., Alberti K. George M.M. et al.; IDF Consensus Group. The metabolic syndrome in children and adolescents – an IDF consensus report; Pediatric Diabetes 2007:8, 299-306

11. Nanji A.A., Freeman J.B.; Relationship between body weight and total leukocyte count in morbid obesity; Am. J. Clin. Pathol. 1985:84, 346-347

12. Cottam D.R., Mattar S.G., Barinas-Mitchell E. et al.; The chronic inflammatory hypothesis for the morbidity associated with morbid obesity: implications and effects of weight loss; Obes. Surg. 2004:14, 589-600

13. Yudkin J.S.; Adipose tissue, insulin action and vascular disease: inflammatory signals; Int. J. Obes. 2003:27, S25-S28

14. Ridker P.M., Cook N.; Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk Scores; Circulation 2004:109, 1955-1959

15. Weyer C. et al.; Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians; Atherosclerosis 2002:161(1), 233-242

16. Kowalska I., Straczkowski M., Szelachowska M. et al.; Circulating E-selectin, vascular cell adhesion molecule-1, and intercellular adhesion molecule-1 in men with coronary artery disease assessed by angiography and disturbances of carbohydrate metabolism; Metabolism 2002 Jun:51(6), 733-736

17. Sowers J.; Obesity as a cardiovascular risk factor; Am. J. Med. 2003:115, 37S-41S

18. Garanty-Bogacka B., Syrenicz M., Syrenicz A. et al.; Serum markers of inflammation and endothelial activation In children with obesity-related hypertension; Neuroendocrinol. Lett. 205:26(3), 242-246

19. McCarron R.M., Wang L., Siren A.L. et al.; Monocyte adhesion to cerebromicrovascular endothelial cells derived from hypertensive and normotensive rats; Am. J. Physiol. 1994:267, H2491-2497

20. Wang G., Zhang Z., Yu J. et al.; Antidiabetic rosiglitazone reduces soluble intercellular adhesion molecule-1 level in type 2 diabetic patients with coronary artery disease; PPAR Res. 2008:2008, 548178. Epub 2008 Dec 18

21. Lopes-Virella M.F., Carter R.E., Gilbert G.E. et al.; Risk factors related to inflammation and endothelial dysfunction in the DCCT/EDIC cohort and their relationship with nephropathy and macrovascular complications; Diabetes Care 2008 Oct:31(10), 2006-2012

22. Goldberg R.B.; Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 Sep:94(9), 3171-3182

23. Leinonen E. et al.; Insulin resistance and adiposity correlate with acute phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes; Atherosclerosis 2003:166(2), 387-394

24. Salmenniemi U., Ruotsalainen E., Pihlajamaki J. et al.; Multiple abnormalities In glucose and energy metabolizm and coordinated chan ges In levels of adiponectine, cytokines and adhesion molecules In subjects with metabolic syndrome; Circulation 2004:110, 3842-3848

szukanie zaawansowane »

Podobne artykuły

Zastosowanie laktoferryny w profilaktyce i leczeniu zaburzeń metabol ...

Ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego u dzieci w wieku 1–7 lat z ...

Występowanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej u dzieci ...

Ocena leczenia L-tyroksyną otyłych dzieci z subkliniczną niedoczynno ...

Zespół Rohhad ...

polski | english | Logowanie
ISSN: 1730-0282
e-ISSN: 1898-9373
TOWARZYSTWO|CZASOPISMO|REDAKCJA|REGULAMIN|PRENUMERATA|KONKURS|KONTAKT