Endokrynol. Ped. 2017.16.3.60:221-234
DOI: 10.18544/EP-01.16.03.1677
Metody leczenia czaszkogardlaka oraz powikłania ze szczególnym uwzględnieniem otyłości
1Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
2Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu UJK, Kielce
Słowa kluczowe
czaszkogardlak, całkowita resekcja, częściowa resekcja, radioterapia, niedoczynność przysadki, zaburzenia neuropoznawcze, otyłość podwzgórzowa, chirurgia bariatryczna
Streszczenie
Mimo że czaszkogardlak jest guzem histopatologicznie łagodnym, jego lokalizacja w okolicy istotnych struktur mózgu powoduje, że leczenie jest trudne i obarczone powikłaniami. Nie ma standardu leczenia czaszkogardlaka u dzieci. Toczy się dyskusja wokół korzyści i ryzyka całkowitej resekcji w stosunku do częściowej z następową radioterapią. Najczęściej stosowaną obecnie metodą radioterapii jest frakcjonowana radioterapia konformalna. Do innych metod radioterapii należą: stereotaktyczna radiochirurgia, terapia protonowa czy radioterapia wewnątrzkawitarna. Powikłania wynikające z obecności guza jak i z zastosowanego leczenia to: niedoczynność przysadki, moczówka prosta, dysfunkcje okulistyczne, neurologiczne oraz zaburzenia podwzgórzowe i neuropoznawcze. Otyłość występuje u 40–50% chorych po leczeniu czaszkogardlaka i nie ma jej skutecznego leczenia farmakologicznego. W przypadku otyłości olbrzymiej z towarzyszącymi ciężkimi powikłaniami u pacjentów po zakończeniu wzrastania należy rozważyć wskazania do zabiegu bariatrycznego.
Metody leczenia czaszkogardlaka
A. Operacyjna. B. Radioterapia. C. Chemioterapia: wewnątrzkawitarna, ogólna
A. Leczenie operacyjne
Do metod operacyjnych stosowanych w leczeniu czaszkogardlaka należą:
1) całkowita resekcja guza,
2) niecałkowita resekcja guza: a. prawie totalna resekcja – pozostaje guz o powierzchni <1,5cm2; b. subtotalna resekcja – zmniejszenie guza ≥90% jego objętości, pozostała powierzchnia guza wynosi ≥1,5cm2; c. częściowa resekcja – zmniejszenie objętości guza <90% objętości [1],
3) aspiracja torbieli,
4) biopsja guza.
Główne cele terapeutyczne to • maksymalna resekcja guza bez uszkodzenia układu podwzgórzowo-przysadkowego i skrzyżowania nerwów wzrokowych, tętnicy szyjnej i jej gałęzi • zminimalizowanie powikłań leczenia (dysfunkcje endokrynologiczne, zaburzenia okulistyczne i neurologiczne, zaburzenia łaknienia i pamięci) • poprawa jakości życia.
Rodzaje dostępów operacyjnych:
a) kraniotomia: czołowa jednostronna, dwuczołowa, czołowo-ciemieniowa, czołowo-skroniowa, podskroniowa.
b) przez zatokę klinową.
Wybór zależy od wielkości i lokalizacji guza oraz preferencji operatora. Dostęp transfenoidalny (przezklinowy) jest dostępem pierwszego wyboru w guzach śródsiodłowych [2], ale operacje przezklinowe są coraz szerzej stosowane również w guzach nadsiodłowych [3, 4].
W ciągu 48 godzin po operacji wykonuje się badanie MR/TK mózgu celem oceny doszczętności zabiegu. Za całkowitą resekcję uważa się stan, w którym nie stwierdza się pozostałości guza w pooperacyjnym badaniu MR/TK mózgu [5]. Obecność niewielkiego zwapnienia niewzmacniającego się po podaniu kontrastu w TK nadal uważa się za jego totalne usunięcie [6–8].
Do czynników negatywnie skorelowanych z rozległością resekcji Fahlbusch i wsp. zaliczają: wiek pacjenta poniżej 5 lat, średnicę guza powyżej 4 cm, jego położenie wewnątrz III komory, wodogłowie oraz zwapnienia stanowiące co najmniej 10% objętości guza [5].
Według Shi i wsp. jeśli średnica guza wynosi od 3 do 6 cm, to całkowita resekcja jest możliwa w 95,6%, natomiast gdy przekracza 6 cm, to szansa totalnej resekcji obniża się do 58,5% [9].
Mortini i wsp. wykazali istotną korelację zakresu resekcji guza z jego wielkością, nie stwierdzili korelacji z wiekiem, płcią, dostępem operacyjnym, typem histopatologicznym guza czy naciekaniem otaczających struktur nerwowych [10].
W przypadku guzów śródsiodłowych całkowita resekcja stanowi 100%, przy guzach prechiazmatycznych 80%, retrochiazmatycznych 78%, a w przypadku guzów olbrzymich 68% [8].
Opublikowano metaanalizy dotyczące porównania skuteczności i powikłań różnych metod leczenia czaszkogardlaka oraz czynników ryzyka nawrotów choroby [11–15]. Zacharia obejmuje swoją analizą 429 pacjentów (dane z bazy SEER z lat 2004–2008), Buchfelder 1260 pacjentów (13 artykułów), Mortini 2087 pacjentów (26 doniesień), Elliot 2955 chorych (35 artykułów), a Yang i Sughrue 422 pacjentów. Analizowano dane z lat 1979–2013. 84% pacjentów było operowanych z zastosowaniem kraniotomii, a tylko 25% z dostępu przez zatokę klinową. U 60% pacjentów wykonano totalną resekcję, a częściową u 40% [11–13, 15, 16].Wznowę po totalnej resekcji obserwowano u 21,5% pacjentów. Progresja po częściowej resekcji wzrastała aż do 70% chorych, natomiast zastosowanie radioterapii zmniejszyło częstość progresji do 30% [11, 12, 14, 16]. Śmiertelność okołooperacyjna (do miesiąca po operacji) wynosiła 0–5,4% i była niższa dla zabiegów transfenoidalnych (2,6%) niż kraniotomii (3,1%) [16]. Odsetek 10-letniego całkowitego przeżycia był podobny u pacjentów po całkowitej jak i po częściowej resekcji guza z następową radioterapią i wynosił 83–95% [11, 12, 14–16]. Chorobowość i śmiertelność były wyższe dla guzów nawrotowych, odsetek 10-letniego całkowitego przeżycia określono na 29–70% [17].
Brakuje konsensusu dotyczącego leczenia chorych z czaszkogardlakiem. Rozległość zabiegu jest ściśle związana z pooperacyjnym stopniem uszkodzenia układu podwzgórzowo-przysadkowego i skrzyżowania nerwów wzrokowych otaczających naczyń krwionośnych [18, 19]. Radioterapia wiąże się z negatywnym wpływem na rozwój intelektualny oraz ryzykiem wystąpienia zespołu moya-moya czy wtórnych nowotworów [19–22], ponadto nie stosuje się jej u dzieci poniżej 3 lat [23, 24], a według innych 4 lat [8] czy 5 lat [25].
Przez wiele lat uznawano totalną resekcję guza za metodę leczenia z wyboru. Doniesienia z ostatniej dekady (w oparciu o badania retrospektywne, nierandomizowane, obejmujące zarówno populację dziecięcą, jak i dorosłych) sugerują, że częściowa resekcja guza z następową radioterapią powoduje podobną miejscową kontrolę guza z mniejszym odsetkiem zaburzeń endokrynologicznych, podwzgórzowych, a więc lepszą jakością życia w stosunku do całkowitej resekcji [13].
Clark i wsp. w metaanalizie pacjentów pediatrycznych wykazali wprawdzie podobny 1- i 5-letni okres całkowitego przeżycia, jednak pacjenci po całkowitej resekcji guza, w porównaniu z grupą leczoną częściową resekcją i radioterapią, częściej rozwijali pooperacyjną moczówkę prostą i objawy neurologiczne [26].
Podobne wyniki uzyskali Iannalfi i wsp., analizując 43 doniesienia z lat 1990–2012, obejmujące 1716 pacjentów leczonych z powodu czaszkogardlaka. 10-letni odsetek całkowitego przeżycia był w granicach 77–100%, ale odległe następstwa choroby występowały rzadziej przy leczeniu skojarzonym operacyjnym i radioterapii w stosunku do całkowitej resekcji guza [27]. Schoenfeld oraz Puget i Thomson również obserwowali mniej powikłań po zastosowaniu terapii skojarzonej przy podobnym całkowitym przeżyciu chorych [28–30].
Mimo przytoczonych doniesień nadal wśród neurochirurgów istnieją dwa różne poglądy dotyczące leczenia. Jedni preferują metodę radykalnego leczenia z powodu mniejszej ilości nawrotów [5, 7, 8, 12, 17, 18, 31–33]. Inni, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko chorobowości związanej z całkowitą resekcją, skłaniają się do mniej radykalnych zabiegów, tj. częściowych resekcji z radioterapią zastosowaną bezpośrednio po operacji lub dopiero w momencie progresji guza [13, 14, 23, 34–38].
Pojawia się pogląd preferujący indywidualne podejście do metody leczenia, uwzględniające czynniki ryzyka, tj. wiek pacjenta, wielkość guza, jego położenie w stosunku do ważnych struktur, stan kliniczny (hormonalny, okulistyczny i neurologiczny) [11]. Bardzo istotne są umiejętności operatora i doświadczenie ośrodka leczącego, od którego zależy powodzenie operacji jak i wystąpienie powikłań [19, 34].
W toku jest randomizowane, prospektywne, wieloośrodkowe badanie KRANIOPHARYNGEOM 2007 – Multicenter Prospective Study of Children and Adolescents with Craniopharyngioma, które ma na celu ustalenie standardu postępowania terapeutycznego u dzieci z czaszkogardlakiem.
B. Radioterapia
Radioterapia jest integralną częścią leczenia czaszkogardlaka u dzieci i u dorosłych. Zastosowana po częściowej resekcji powoduje kontrolę guza u ok. 80% pacjentów, porównywalną do kontroli po całkowitej resekcji [39]. Radioterapia jest stosowana po subtotalnej resekcji guza, przy jego nawrotach czy wguzach nieoperacyjnych. W analizie 274 publikacji obejmujących 8058 pacjentów z czaszkogardlakiem wykazano, że totalna resekcja guza silnie koreluje z większym ryzykiem endokrynopatii w stosunku do subtotalnej resekcji z radioterapią [14].
Obecnie stosowane są następujące metody radioterapii :
• frakcjonowana radioterapia konformalna,
• frakcjonowana stereotaktyczna radioterapia konformalna (FSRT –fractionatedstereotacticradiotherapy),
• radiochirurgia stereotaktyczna – GammaKnife (GKS – GammaKnifesurgery), CyberKnife (CKS –CyberKnifesurgery),
• terapia protonowa (PR – proton radiotherapy),
• radioterapia endokawitarna – 32P, 90Y, 186Re i 198Au.
Otwarte pozostają pytania dotyczące momentu zastosowania radioterapii u dzieci po zabiegu operacyjnym: bezpośrednio po częściowej resekcji czy też w momencie progresji guza? Jak wykazują badania, ok. 20% guzów nawet po częściowej resekcji nie ulega progresji. Czy należy zatem u wszystkich stosować radioterapię, mając świadomość niekorzystnych objawów ubocznych? Zdania są podzielone. Stripp i wsp. zalecają stosowanie radioterapii bezpośrednio po częściowej resekcji guza, ponieważ progresja guza występuje najczęściej do roku po operacji, natomiast u dzieci <3roku życia radioterapię należy zastosować dopiero w momencie progresji [23].
Odmienny pogląd prezentują Caldarelli i wsp., którzy uważają, że radioterapię po częściowej resekcji guza należy stosować dopiero w momencie progresji. Zalecają wcześniejsze zastosowanie radioterapii, gdy po operacji pozostała duża część guza i w przypadku planowanego leczenia hormonem wzrostu. Autorzy nie stosują radioterapii u dzieci poniżej 4r.ż. [8]. Regine i wsp. stwierdzili 20-letni odsetek całkowitego przeżycia u 78% chorych, jeśli stosowano radioterapię bezpośrednio po operacji i u 25%, jeśli w momencie progresji [40]. Lin i wsp. również są zwolennikami stosowania radioterapii bezpośrednio po częściowej resekcji, miejscową kontrolę uzyskano po 10 latach u 100% pacjentów napromienianych bezpośrednio po operacji i tylko u 32%, gdy radioterapia była stosowana w momencie progresji guza [59]. Również Habrand i wsp. obserwowali lepsze efekty po zastosowaniu radioterapii bezpośrednio po niedoszczętnej operacji [20]. Natomiast Pemberton, Greenfield i Combs, Jose nie wykazali różnic w skuteczności radioterapii, oceniając lokalną kontrolę guza i czas całkowitego przeżycia u pacjentów naświetlanych bezpośrednio po operacji czy w momencie progresji guza [41, 57, 60, 61]. Chargari i wsp. zalecają podjęcie decyzji o radioterapii w oparciu o analizę czynników ryzyka progresji guza, za które uważają średnicę guza powyżej 4 cm, guz z przeważającą komponentą torbielową oraz wysoki indeks proliferacyjny Ki67 [62].
Minniti rekomenduje radioterapię u dzieci bezpośrednio po częściowej resekcji guza, u dorosłych zaleca radioterapię bezpośrednio po częściowej operacji lub w momencie progresji guza [63].
C. Chemioterapia
Bleomycyna
Chemioterapia wewnątrzkawitarna z użyciem bleomycyny jest jedną ze skutecznych metod leczenia czaszkogardlaka. Jest to prosta procedura, po której pozostaje zachowana czynność przysadki, a w przypadku nawrotu może być zastosowana inna forma terapii [64]. Jest rekomendowana do leczenia czaszkogardlaka z przewagą części torbielowatej w pierwotnym i nawrotowym guzie u dzieci jak i dorosłych [65]. Szczególnie jest zalecana w guzach torbielowatych u małych dzieci, u których radioterapia nie jest wskazana, a agresywne leczenie wiąże się z niepożądanymi konsekwencjami endokrynologicznymi, zaburzeniami podwzgórzowymi, oraz u pacjentów z nawrotowym czaszkogardlakiem jako leczenie uzupełniające [65]. Według Cavalheiro i wsp. jest również rekomendowana przy olbrzymich cystach z erozją podstawy czaszki, co w przypadku operacji grozi płynotokiem [66].
Takeuchi i wsp. wykazali, że bleomycyna powoduje degenerację komórek guza i obniżenie sekrecji płynu [67]. Bleomycynę po raz pierwszy w miejscowym leczeniu czaszkogardlaka zastosowali w 1973 r. Nakazawa i wsp. [68], a jej skuteczność potwierdzili inni badacze [65, 69–73].
Bleomycyna jest podawana przez kateter do wnętrza guza w dawce 1–5 mg do łącznej dawki od 15 do 80 mg, zwykle 40 mg, okres między iniekcjami wynosi 2–7 dni, a podanie leku musi być poprzedzone testem przecieku [64].
Cho i wsp. w 2012 r., analizując 21 anglojęzycznych doniesień z lat 1985–2012, podsumowali efekty stosowania bleomycyny u 218 pacjentów. U 91,7% chorych obserwowano redukcję objętości torbieli, u 37,2% całkowitą odpowiedź [71].
Leczenie jest obciążone objawami niepożądanymi. Do lżejszych powikłań występujących u 10–70% pacjentów należą: gorączka, bóle głowy, nudności i wymioty [64, 65, 74]. Ciężkie objawy niepożądane, tj. drgawki, uszkodzenie podwzgórza, niedoczynność przysadki, ślepota, niedowład połowiczy, porażenie n. III, obrzęk mózgu, zawały niedokrwienne mózgu wywołane włóknieniem naczyń mózgowych, występują u 6–14,8% pacjentów. Opisywano również pojedyncze przypadki zgonów [65, 72, 75–77]. Toksyczne zmiany mózgu są rezultatem przecieku leku z torbieli do tkanki mózgowej [71, 72, 78, 79]. Test wykluczający przeciek do tkanki mózgowej przed zastosowaniem terapii nie jest gwarancją, że nie dojdzie do uszkodzenia mózgu [74].
Interferon α-2a i α-2b
Jedną z form terapii uzupełniającej w leczeniu nawrotowego czaszkogardlaka jest stosowanie interferonu α (INFα-2a i 2b) zarówno miejscowe (bezpośrednio do guza), jak i ogólne w postaci iniekcji podskórnych [80]. Skuteczność leczenia jest oceniana na 29–67% [72, 81]. Skuteczność endokawitarnego leczenia interferonem α i bleomycyną jest podobna, ale przeciek INFα wokół kateteru powoduje dużo mniejsze uszkodzenie prawidłowej tkanki mózgowej [80].
Po raz pierwszy INFα został zastosowany w leczeniu ogólnym czaszkogardlaka przez Jakacki, a miejscowym przez Cavalheiro [82–84]. Warunkiem miejscowego zastosowania INFα jest guz torbielowato-lity, ale z częścią torbielowatą stanowiącą co najmniej 60% guza, ponieważ nie obserwuje się wyraźnego działania leku na część litą.
Może być stosowany jako terapia pierwotna, ale najczęściej jako leczenie uzupełniające po operacji czy radioterapii w momencie wznowy guza. Lek podawany jest przez kateter łączący jamę torbieli i zbiornik Rickhama (lub Ommaya). Iniekcje w dawce 3 000 000 IU do wnętrza torbieli stosuje się 3 razy tygodniowo przez 4 tygodnie do łącznej dawki leku 36 000 000 IU. Można zastosować od 1 do 9 takich kuracji [80].
Powikłania terapii, tj. gorączka, uczucie zmęczenia, utrata łaknienia, spadek masy ciała, depresja, niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, hipertransaminazemia, obserwowano u 1/3 pacjentów, sporadycznie występują poważne powikłania: obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, wylew w obrębie dna oka, niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, atrofia mózgu, utrata wzroku [82–86].
Cavalheiro i wsp. w 2010 r. opisali wyniki miejscowej terapii INFα u 60 dzieci [84], u 47 (78%) pacjentów objętość guza zmniejszyła się o ≥50%, ale u 13 chorych obserwowano progresję guza wymagają chirurgicznej interwencji.
Dodatkowo wykazano, że u pacjentów po endokawitarnym leczeniu INF guz mniej ściśle przylega do sąsiadujących struktur mózgu i jest łatwiejszy do usunięcia [87].
W 2000 r. Jakacki i wsp. przedstawili rezultaty leczenia systemowego INFα pacjentów z czaszkogardlakiem. Lek stosowano w dawce 8 000 000 U/m2 s.c codziennie przez 16 tygodni, następnie 8 000 000U/m2 3 razy w tygodniu przez kolejne 32 tygodnie. Zmniejszenie wielkości guza o 45% wykazano u 3 z 12 leczonych, w tym u jednego obserwowano całkowity zanik guza [82].
Interferon pegylowany α-2b
Opisano również obiecujące efekty systemowego zastosowania interferonu pegylowanego α-2b w dawce 3μg/kg/tydzień s.c u pięciorga dzieci ze wznową torbielowatego czaszkogardlaka [88].
Powikłania czaszkogardlaka ze szczególnym uwzględnieniem patogenezy i leczenia otyłości podwzgórzowej
U chorych po leczeniu czaszkogardlaka występują powikłania w postaci niedoczynności przysadki, dysfunkcji okulistycznych i neurologicznych oraz zaburzeń podwzgórzowych, w tym otyłości, zaburzeń zachowania i pamięci, co negatywnie wpływa na ich jakość życia [17].
Niedoczynność przysadki
Niedoczynność przysadki jest częstym objawem czaszkogardlaka u dzieci, w momencie diagnozy 40–87% pacjentów prezentuje niedobór co najmniej jednego hormonu przysadkowego, a u 17–27% występuje moczówka prosta [16, 18, 89, 90]. Częstość pooperacyjnej niedoczynności przysadki dotyczy 80–100% dzieci [8, 13, 16, 18, 91–93]. Pooperacyjna moczówka prosta występuje u 80–100% pacjentów [8, 92], a częstość trwałej pooperacyjnej moczówki wynosi 40–93% [8, 18, 91–95]. Niedobór LH/FSH, ACTH oraz TSH po leczeniu z powodu czaszkogardlaka obserwuje się u odpowiednio 93,5, 92, 86% chorych [96]. Niedobór GH jest najczęstszym niedoborem hormonalnym, bo stwierdzanym u 25–75% dzieci w momencie diagnozy czaszkogardlaka [89, 94]. Niedobór hormonu wzrostu po leczeniu dotyczy już 70–92% dzieci, pacjenci dobrze odpowiadają na terapię rhGH [97–99]. Diagnostyka w kierunku SNP powinna być oparta na testach stymulacyjnych, ponieważ jak wykazał Weinzimer, u dzieci po leczeniu czaszkogardlaka poziom IGF1 i IGF-BP-3 jest prawidłowy u odpowiednio 7 i 31% [100].
U niektórych dzieci (w doniesieniuDeVileu 43,8% pacjentów), mimo ewidentnego niedoboru hormonu wzrostu,nie obserwuje sięzwolnienia szybkości wzrastania i osiągają oneprawidłowy wzrost docelowy [101]. Mechanizm tego zjawiska nie jest do końca jasny, upatruje się tu rolę podwyższonego stężeniainsuliny, prolaktyny, leptyny i innych czynników stymulujących wzrastanie [102].
Powikłania okulistyczne
Zaburzenia widzenia są częstym objawem czaszkogardlaka, osłabienie ostrości wzroku i ograniczenie pola widzenia występują w momencie rozpoznania u ok. 62–84% pacjentów [89, 103]. Czynnikami ryzyka pogorszenia funkcji wzroku po leczeniu są: położenie guza w okolicy skrzyżowania nerwów wzrokowych oraz przedoperacyjne uszkodzenie wzroku [8, 104], dzienna dawka radioterapii powyżej 2 Gy [105], a nie wiek czy typ histopatologiczny guza [106].
Całkowita poprawa widzenia po zabiegu operacyjnym dotyczy zdaniem różnych autorów od 18,5 do 94% pacjentów, pogorszenie jest opisywane rzadziej – od 2,5 do 33% chorych [8, 89]. Poprawa ostrości wzroku występuje częściej po zabiegu transfenoidalnym stosowanym głównie w leczeniu guzów śródsiodłowych [95].
Powikłania neurologiczne
Do powikłań neurologicznych należą: niedowład połowiczy, padaczka, porażenie nerwów czaszkowych [16, 93, 107]. Większość tych zaburzeń ma charakter przejściowy, trwałe powikłania neurologiczne dotyczą 8%, a w przypadku dużych guzów 36% pacjentów [8, 16].
Zaburzenia podwzgórzowe
Objawy dysfunkcji podwzgórza, takie jak: otyłość, patologiczne zachowanie oraz zaburzenia rytmów snu i czuwania, termoregulacji, pragnienia, rytmu serca i/lub ciśnienia tętniczego krwi, występują w momencie diagnozy u 35% chorych [16]. Częstość tych zaburzeń rośnie po radykalnym leczeniu operacyjnym nawet do 65–80% pacjentów [16, 92]. Przedoperacyjna diagnostyka radiologiczna uszkodzenia podwzgórza jest trudna, ale położenie guza w obrębie III komory czy obecność wodogłowia może przemawiać za jego uszkodzeniem [8].
Otyłość – patogeneza i leczenie
Otyłość podwzgórzowa występuje w momencie rozpoznania u 12–30% chorych, a po leczeniu czaszkogardlakau 50–80% pacjentów [10, 108]. Częściej stwierdzana jest w przypadku rozległego przedoperacyjnego uszkodzenia podwzgórza [91]. Według Sorvy i wsp. dotyczy ona 57% pacjentów po 3 miesiącach, 62% po roku, a 58% po 5 latach po leczeniu [108].
Przyrosty masy ciała u pacjentów z jej niedoborem przy rozpoznaniu są podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową masą ciała, a niska masa ciała przed leczeniem nie zapobiega otyłości w trakcie dalszej obserwacji chorych [109].
W badaniach doświadczalnych na zwierzętach wykazano, że uszkodzenie jądra przykomorowego, jądra grzbietowo-przyśrodkowego podwzgórza oraz jąder półleżących prowadzi do hiperfagii i otyłości, natomiast uszkodzenie bocznego podwzgórza do jadłowstrętu [110, 111]. Neurony jądra łukowatego wydzielają peptydy oreksygeniczne, tj. białko agouti, NPY oraz peptyd anoreksygeniczny POMC (prekursor α-MSH). α-MSH wiąże się z receptorem MC-4R i redukuje apetyt i ilość przyjmowanego pokarmu [112, 113].
Do czynników patogenetycznych otyłości podwzgórzowej należą (ryc. 1): hiperfagia i zaburzenie ośrodka sytości, zaburzenia układu autonomicznego (obniżony tonus układu współczulnego oraz podwyższony przywspółczulnego), obniżona aktywność fizyczna, niedobory hormonów: GH, TSH, LH, FSH, hiperinsulinemia, hiperleptynemia, zaburzenie stymulacji receptora melanokortyny 4, obniżone stężenie melatoniny.
Wszystkie te zaburzenia prowadzą do zwiększonej podaży energii, zmniejszonego jej wydatkowania oraz zwiększonego magazynowania tkanki tłuszczowej [114].
Do czynników ryzyka otyłości u pacjentów po leczeniu czaszkogardlaka należą [91, 115]: dysfunkcja podwzgórza przed leczeniem, lokalizacja guza w obrębie podwzgórza, średnica guza powyżej 3,5 cm, pooperacyjne uszkodzenie podwzgórza, radioterapia okolicy podwzgórza z zastosowaniem dawki powyżej 51 Gy.
Otyłość jest czynnikiem ryzyka: cukrzycy, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego, stłuszczenia wątroby, zespołu obturacyjnego bezdechu nocnego, chorób nowotworowych, zaburzeń układu mięśniowo-kostnego, depresji i problemów społecznych, obniżenia jakości życia.
Otyłość zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności.
Hiperfagia
Hiperfagia prawdopodobnie jest spowodowana uszkodzeniem jądra łukowatego, które jest głównym miejscem działania hormonów i peptydów obwodowych mających wpływ na łaknienie. Uszkodzone podwzgórze nie jest w stanie odpowiedzieć prawidłowo na insulinę i leptynę, które są kluczowymi regulatorami homeostazy energii, oraz na peptydy wydzielane w przewodzie pokarmowym, tj. grelinę [116]. Oprócz jądra łukowatego rolę w hiperfagii odgrywają inne struktury mózgu powiązane z podwzgórzem, tj. przedczołowa i oczodołowo-czołowa kora mózgu [117].
Jednak hiperfagia nie jest konieczna do wystąpienia otyłości podwzgórzowej. Harz i wsp. wykazali, że ilość dzienna kalorii, przyjmowana przez badanych pacjentów zarówno z wewnątrzsiodłowym, jak i nadsiodłowym czaszkogardlakiem, nie była wyższa niż u pacjentów dobranych wiekowo z prawidłowym BMI [118].
W przypadku uszkodzenia bocznego podwzgórza może dochodzić do ubytku masy ciała w wyniku dyzinhibicji neuronów wydzielających peptydy oreksygenne [119].
Zaburzenie funkcji układu autonomicznego
Zaburzenia układu autonomicznego wynikają z uszkodzenia jądra przyśrodkowo-brzusznego. U pacjentów z otyłością podwzgórzową stwierdza się obniżony tonus układu sympatycznego, co prowadzi do obniżonej podstawowej i spoczynkowej przemiany materii [120–122]. Ponadto dochodzi do zniesienia hamowania nerwu błędnego, co powoduje zwiększenie aktywności komórek β trzustki i stymulację wydzielania insuliny. W mechanizmie hiperinsulinemii, poza odhamowaniem nerwu błędnego, bierze udział zaburzenie układu POMC-MC4R i utrata centralnego sygnału insuliny [123]. W odróżnieniu od dzieci z otyłością prostą hiperinsulinemia w otyłości podwzgórzowej wynika ze stymulacji sekrecji, a nie insulinooporności. W otyłości podwzgórzowej występuje hiperinsulinemia bez insulinooporności [111]. Dzieci z otyłością podwzgórzową wykazują wyższą odpowiedź insuliny w OGTT [124], a insulina na czczo jest często prawidłowa [125].
Zmniejszony wydatek energetyczny i zaburzenia termoregulacji
Przedwzrokowa, przednia część podwzgórza jest odpowiedzialna za kontrolę termoregulacji [126]. Natomiast jądro przyśrodkowo-brzuszne bierze udział w regulacji przemiany materii, zwiększając ją poprzez aktywację układu sympatycznego [127]. Zmniejszony wydatek energetyczny u pacjentów z otyłością podwzgórzową, poza zmniejszeniem podstawowej i spoczynkowej przemiany materii, wynika ze zmniejszonej aktywności fizycznej. Wiąże się to z zaburzeniami neurologicznymi oraz widzenia, obserwowanymi u tych pacjentów.
Badania poziomu aktywności fizycznej za pomocą akcelerometru, wykonane przez Harza i wsp., potwierdzają w sposób obiektywny redukcję aktywności fizycznej u pacjentów po leczeniu czaszkogardlaka [118].
Rola hormonów przysadkowych (GH, TSH, gonadotropiny) i peptydów
Niedostateczne leczenie substytucyjne w zakresie hormonu wzrostu(GH), hormonów tarczycy czy hormonów płciowych u pacjentów po leczeniu czaszkogardlaka sprzyja wystąpieniu otyłości. Insulina, leptyna, grelina oraz peptyd YY łączą się ze swoimi receptorami w jądrze brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza. Uszkodzenie tego jądra uniemożliwia prawidłową komunikację miedzy obwodem a OUN w zakresie magazynowania energii, prowadzi do hiperinsulinemii i otyłości. W otyłości podwzgórzowej stwierdza się podwyższony poziom leptyny i oporność na nią. Stężenie greliny przed posiłkiem jest obniżone w stosunku do pacjentów z otyłością prostą [120].
Rola 11β-HSD1 (hiperkortyzolemia na poziomie tkankowym)
11β-HSD1 to enzym powodujący konwersję kortyzonu do kortyzolu, aktywny w wątrobie i tkance tłuszczowej. Aktywność enzymu jest wyższa u pacjentów z otyłością podwzgórzową i koreluje ze stosunkiem tkanki wisceralnej do podskórnej [128].
Rola melatoniny
Wykazano, że u pacjentów z czaszkogardlakiem wzrost senności w dzień jest związany z obniżonym nocnym poziomem melatoniny, a jej poziom koreluje ze stopniem otyłości [129].
Leczenie otyłości podwzgórzowej
Podstawową formą leczenia pacjentów z otyłością podwzgórzową, podobnie jak w innych postaciach otyłości, jest zmiana stylu życia, a więc dieta niskokaloryczna oraz zwiększona aktywność fizyczna.
Do leków farmakologicznych należą: sympatykomimetyki, analogi somatostatyny, metformina, diazoksyd, melatonina, analogi GLP1 (glucagon-like peptide1).
Z powodu uszkodzonej aktywności układu współczulnego u otyłych pacjentów z czaszkogardlakiem jedną z form leczenia farmakologicznego są sympatykomimetyki.
W badaniach z zastosowaniem dekstroamfetaminy [130], sibutraminy (wycofana z rynku w 2010 r. z powodu zwiększonego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych) [131, 132], fenterminy [133, 134], kofeiny z efedryną [135] uzyskano różny efekt terapeutyczny.
Do innych leków stosowanych w otyłości podwzgórzowej u pacjentów po leczeniu czaszkogardlaka należą analogi somatostatyny (oktreotyd w dawce 15μg/kg), obserwowano po ich użyciu stabilizację masy ciała i BMI oraz znaczącą redukcję insuliny w OGTT [115].
Hamilton i wsp. zastosowali u 7 pacjentów z otyłością podwzgórzową diazoksyd (2mg/kg, max. 200 mg/dobę) oraz metforminę (2000 mg/dobę), uzyskując zmniejszenie przyrostu masy ciała [136].
Zastosowanie melatoniny u 10 pacjentów z otyłością podwzgórzową zmniejszyło ich senność w ciągu dnia i poprawiło aktywność fizyczną, jednak nie wpłynęło na redukcję BMI [137].
Orlistat, inhibitor trzustkowej i żołądkowo-jelitowej lipazy, zmniejsza wchłanianie ok. 30% tłuszczu i, mimo że nie ma badań z jego zastosowaniem w otyłości podwzgórzowej, można takie leczenie rozważać.
Agoniści GLP1 to leki stosowane w terapii cukrzycy typu 2, które zwiększają zależne od glukozy wydzielanie insuliny, hamują wydzielanie glukagonu oraz spowalniają opróżnianie żołądka i redukują wchłanianie pokarmu. Poza działaniem hipoglikemizującym obniżają poziom trójglicerydów oraz powodują redukcję masy ciała [139], co opisywano u dorosłych pacjentów z otyłością podwzgórzową po leczeniu czaszkogardlaka [139–141].
U pacjentów z czaszkogardlakiem istotne jest odpowiednie leczenie substytucyjne, ponieważ niedobory hormonów tarczycy, GH, LH i FSH, a także nadmiar glikokortykoidów przyczyniają się do narastania przyrostów masy ciała.
Istotna jest substytucja w zakresie GH, który działa lipolitycznie, poprawia skład masy ciała oraz jakość życia, co wiąże się z większą aktywnością fizyczną [142].
Ważnym elementem leczenia substytucyjnego jest również właściwa dawka hydrokortyzonu. Obecnie uważa się, że wynosi ona we wtórnej niedoczynności nadnerczy 6–10 mg/m2 [143]. Zwiększona aktywność dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej 1 u pacjentów z otyłością podwzgórzową (enzym katalizujący przemianę nieaktywnego kortyzonu w kortyzol) tłumaczy, dlaczego pacjenci dobrze funkcjonują na stosunkowo niskiej dawce hydrokortyzonu [128].
Mimo prób stosowania różnych leków brak w dalszym ciągu skutecznej terapii farmakologicznej. Wymienione leki powodują częściej zmniejszenie przyrostu masy ciała, a nie jego redukcję, więc redukcja masy ciała przy użyciu leczenia farmakologicznego jest trudna do osiągnięcia [115].
W ostatnich latach coraz częściej pojawiają się opisy przypadków operacyjnego leczenia pacjentów z otyłością podwzgórzową po leczeniu czaszkogardlaka. Wskazaniami do leczenia bariatrycznego u dzieci według Amerykańskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (The Endocrine Society) są: BMI>50 kg/m2 lub >40 kg/m2 i ciężkie powikłania otyłości, osiągnięcie przez dziecko 4 lub 5 stadium dojrzewania wg Tannera i wzrostu końcowego oraz dobra współpraca z zespołem metaboliczno-psychologicznym [144]. Według Międzynarodowej Pediatrycznej Grupy Chirurgów (IPEG, International Pediatric Endosurgery Group) zabieg bariatryczny u nastolatków można rozważać już przy BMI>35 i bardzo ciężkich powikłaniach, co odpowiada BMI>99 ct dla wieku [145].
W 2013 r. ukazała się metaanaliza dotycząca skuteczności zabiegów bariatrycznych u pacjentów po leczeniu czaszkogardlaka, którą objęto 21 pacjentów, w tym 8 w wieku poniżej 18 lat (12 u dzieci 17 lat). Największą redukcję ciała w ciągu 12 miesięcy uzyskano w wyniku zabiegu RYGB (śr. 33,7 kg), następnie z SG (śr. 25,9 kg), a najmniejszą po zabiegu LAGB (śr.7,5 kg) [146].
Do innych metod chirurgicznych stosowanych w leczeniu otyłości podwzgórzowej należą:
• elektrostymulacja żołądka przez implantację systemu Tantalusa, stosowana u chorych z BMI 30–35 kg/m2, po jej zastosowaniu obserwowano redukcję masy ciała, w odróżnieniu od metod bariatrycznych procedura odwracalna i bezpieczna [147],
• implantacja systemu blokującego nerw błędny w okolicy połączenia przełykowo-żołądkowego [148],
• zabieg endoskopowej implantacji balonu żołądkowego na okres 6 miesięcy – metoda wstępna przed operacją bariatryczną [149],
• głęboka stymulacja mózgu (DBS, deep brain stimulation) – metoda stosowana u pacjentów otyłych z ciężkimi powikłaniami otyłości, u których nieskuteczne były inne metody terapii, w tym zabiegi bariatryczne, procedura stosowana u pacjentów z nadmiernym łaknieniem, stymulacja dotyczy bocznego podwzgórza, gdzie znajduje się ośrodek łaknienia (metoda nadal w fazie badań klinicznych) [150, 151].
Rokowanie
Średnia długość życia pacjentów z czaszkogardlakiem jest krótsza, a śmiertelność jest zwiększona 3–6-krotnie w stosunku do populacji [152]. Powodem zwiększonej śmiertelności są powikłania zabiegu operacyjnego, jak i choroby układu sercowo-naczyniowego. Chorzy z czaszkogardlakiem wykazują 3–19 razy zwiększone ryzyko śmierci z powodu incydentów sercowo-naczyniowych w stosunku do populacji [152, 153]. Kobiety są szczególnie narażone na śmierć z powodu incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu do płci męskiej, SMR (standaryzowany współczynnik umieralności) wynosi odpowiednio od 11,4 do 4,79. 5-letni odsetek całkowitego przeżycia wynosi 83–96%, 10-letni 65–100% i 20-letni ok. 62% [20, 89, 115, 154, 155].
Piśmiennictwo
1. Lee E.J., Cho Y.H., Hong S.H. et al.: Is the Complete Resection of Craniopharyngiomas in Adults Feasible Considering Both the Oncologic and Functional Outcomes? J. KoreanNeurosurg. Soc., 2015:58(5), 432-441.
2. Yamada S., Fukuhara N., Oyama K. et al.: Surgical outcome in 90 patients with craniopharyngioma: an evaluation of transsphenoidal surgery. World Neurosurg., 2010:74(2-3), 320-330.
3. Jane J.A. Jr., Prevedello D.M., Alden T. D. et al.: The transsphenoidal resection of pediatric craniopharyngiomas: a case series. J. Neurosurg. Pediatr., 2010:5,49-60.
4. Dehdashti A.R., Ganna A., Witterick I. et al.: Expanded endoscopic endonasal approach for anterior cranial base and suprasellar lesions: indications and limitations. Neurosurg., 2009:64(4), 677-689.
5. Fahlbusch R., Honegger J., Paulus W. et al.: Surgical treatment of craniopharyngiomas: experience with 168 patients. J. Neurosurg., 1999:90, 237-250.
6. Tomita T., McLone D.G.: Radical resections of childhood craniopharyngiomas. Pediatr. Neurosurg., 1993:19, 6-14.
7. Yasargil M.G., Curcic M., Kis M. et al.: Total removal of craniopharyngiomas. J. Neurosurg., 1990:73, 3-11.
8. Caldarelli M., Massimi L., Tamburrini G. et al.: Long-term results of the surgical treatment of craniopharyngioma: the experience at the PoliclinicoGemelli, Catholic University, Rome, Childs Nerv. Syst., 2005:21, 747-757.
9. Shi X-E., Wu B., Fan T. et al.: Craniopharyngioma: Surgical experience of 309 cases in China. ClinicalNeurology and Neurosurgery, 2008:110, 151-159.
10. Mortini P., Losa M., Pozzobon G. et al.: Neurosurgical treatment of craniopharyngioma in adults and children: early and long-term results in a large case series. J. Neurosurg., 2011:114, 1350-1359.
11. Buchfelder M., Schlaffer S.M., Lin F. et al.: Surgery for craniopharyngioma. Pituitary, 2013:16(1), 18-25.
12. Mortini P., Gagliardi F., Boari N. et al.: Surgical strategies and modern therapeutic options in the treatment of craniopharyngioma. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2013:88, 514-529.
13. Yang I.,Sughrue M.E., Rutkowski M.J. et al.: Craniopharyngioma: a comparison of tumor control with various treatment strategies. Neurosurg. Focus., 2010:28(4), E5.
14. Sughrue M.E., Yang I., Kane A.J. et al.: Endocrinologic, neurologic, and visual morbidity after treatment for craniopharyngioma. J. Neurooncol., 2011:101, 463-476.
15. Zacharia B.E., Bruce S.S., Goldstein H. et al.: Incidence, treatment and survival of patients with craniopharyngioma in the surveillance, epidemiology and end results program. Neuro-Oncology, 2012:14(8), 1070-1078.
16. Elliott R., Hsieh K., Hochman T. et al.: Efficacy and safety of radical resection of primary and recurrent craniopharyngiomas in 86 children. J.Neurosurg. Pediatrics., 2010:5, 30-48.
17. Karavitaki N., Brufani C., Warner J.T. et al.: Craniopharyngiomas in children and adults: systemic analysis 121 cases with long-term follow-up. Clin. Endocrinol., 2005:62(4), 397-409.
18. Hoffman H.J., De Silva M., Humphreys R.P. et al.: Aggressive surgical management of craniopharyngiomas in children. J.Neurosurg., 1992:76, 47-52.
19. Sanford R.A.: Craniopharyngioma: Results of Survey of the American Society of Pediatric Neurosurgery. Pediatr. Neurosurg., 1994:21(suppl1), 39-43.
20. Habrand J.L., Ganry O., Couanet D. et al.: The role of radiation therapy in the management of craniopharyngioma: A 25-year experience and review of the literature. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1999:44, 255-263.
21. Fischer E.G., Welch K., Shillito J., et al.: Craniopharyngiomas in children. Long term effects of conservative surgical procedures combined with radiation therapy. J. Neurosurg., 1990:73, 534-540.
22. Liwnicz B.H., Berger T.S., Liwnicz R.G. et al.: Radiation-associated gliomas: a report of four cases and analysis of postradiation tumors of the central nervous system. Neurosurg., 1985:17(3), 436-445.
23. Stripp D.C.H., Maity A., Janss A.J. et al.: Surgery with or without radiation therapy in the management of craniopharyngiomas in children and young adults. Int J. RadiationOncology Biol. Phys., 2004:58(3);714-720.
24. Weitzman S., Grant R.: Neonatal oncology: diagnostic and therapeutic dilemmas. Semin. Perinatol., 1997:21(1), 102-111.
25. Müller-Scholden J., Lehrnbecher T., Müller H.L. et al.: Radical Surgery in a Neonate with Craniopharyngioma. Pediatr. Neurosurg., 2000:33, 265-269.
26. Clark A.J., Cage T.A., Aranda D. et al.: A systematic review of the results of surgery and radiotherapy on tumor control for pediatric craniopharyngioma. ChildsNerv. Syst., 2013:29, 231-238.
27. Iannalfi A., Fragkandrea I., Brock J. et al.: Radiotherapy in Craniopharyngiomas. J. Clin. Oncol., 2013:25, 654-667.
28. Thompson D., Phipps K., Hayward R.: Craniopharyngioma in childhood: our evidence-based approach to management. Childs Nerv. Syst., 2005:21, 660-668.
29. Puget S., Garnet M., Wray A. et al.: Pediatric craniopharyngiomas: classification and treatment according to the degree of hypothalamic involvement. J. Neurosurg., 2007:106(suppl 1), 3-12.
30. Schoenfeld A., Pekmezci M., Barnes M.J. et al.: The superiority of conservative resection and adjuvant radiation for craniopharyngiomas. J. Neurooncol., 2012:108, 133-139.
31. Hoffman B.M., Hollig A., Strauss Ch. et al.: Results after treatment of craniopharyngiomas: further experiences with 73 patients since 1997. J. Neurosurg., 2012:116, 373-384.
32. Ali Z.S., Bailey R.L., Daniels L.B. et al.: Comparative effectiveness of treatment options for pediatric craniopharyngiomas. J. Neurosurg. Pediatr., 2014:13, 178-188.
33. Zuccaro G.: Radical resection of craniopharyngioma. ChildsNerv. Syst.: 2005:21, 679-690.
34. Muller H.L.: Childhood craniopharyngioma: treatment strategies and outcomes. Expert Rev.Neurother., 2014:14(2), 187-197.
35. Kobayashi T., Tanaka T., Kida Y.: Stereotactic gamma radiosurgery of craniopharyngiomas. Pediatr. Neurosurg., 1994:21(Suppl.1), 69-74.
36. Rajan B., Ashley S., Gorman C. et al.: Craniopharyngioma-long-term results following limited surgery and radiotherapy. Radiother. Oncol., 1993:26, 1-10.
37. Schubert T., Trippel M., Tacke U. et al.: Neurosurgical treatment strategies in childhood craniopharyngiomas: is less more? ChildsNerv.Syst., 2009:25, 1419-1427.
38. Clark A.J., Cage T.A., Aranda D. et al.: Treatment-related morbidity and the management of pediatric craniopharyngioma: a systematic review. J. Neurosurg. Pediatr., 2012:10(4), 293-301.
39. Minniti G., Saran F., Traish D. et al.: Fractionated stereotactic conformal radiotherapy following conservative surgery in the control of craniopharyngiomas. Radiother. Oncol., 2007:82(1), 90-95.
40. Regine W.F., Mohiuddin M., Kramer S.: Long-term results of pediatric and adult craniopharyngioma treated with combined surgery and radiation. Radiother. Oncol., 1993:27, 13-21.
41. Combs S.E., Thilmann C., Huber P.E.: Achievement of long-term local control in patients with craniopharyngiomas using high precision stereotactic radiotherapy. Cancer., 2007:109(11), 2308-2314.
42. Lee C.C., Yang H.C., Chen C.J. et al.: Gamma Knife surgery for craniopharyngioma: report on a 20-year experience. J. Neurosurg., 2014:121(Suppl 2), 167-178.
43. Reinfuss M., Byrski E., Walasek T. et al.: Postęp w technikach radioterapii i jego implikacje kliniczne. J. Oncol., 2011:3, 211-223.
44. Iwata H., Tatewaki K., Inoue M. et al.: Single and hypofractionated stereotactic radiotherapy with CyberKnife for craniopharyngioma. J. Neurooncol., 2012:106, 571-577.
45. Bradley J.A., Indelicato D.J.: Craniopharyngioma and Proton Therapy. Int. J. Particle. Ther., 2014:1(2), 386-398.
46. Beltran Ch., Roca M., Merchant Th.: On the benefits and risks of proton therapy in pediatric craniopharyngioma. Int. J. Radiat.Oncol. Biol. Phys., 2012:82(2), 281-287.
47. Bishop A.J., Mahajan A., Okcu M.F. et al.: Proton therapy for the treatment of childhood craniopharyngiomas: cyst dynamics and initial outcomes. American Radium Society 95th Annual Meeting., 2013:P054.
48. Conroy R., Gomes L., Owen C. et al.: Clinical equipoise: protons and the child with craniopharyngioma. J. Med. ImagingRadiat. Oncol., 2015:59(3), 379-385.
49. Uh J., Hua C., Lam M. et al.: Assessment of structural integrity of normal brain tissues in craniopharyngioma patients after proton therapy. ISMRM 21st Annual Meeting Exhibition. 2013:3639.
50. Smee R.I., Williams J.R., Kwok B. et al.: Modern radiotherapy approaches in the management of craniopharyngiomas.J. Clin. Neurosci., 2011:18(5), 613-617.
51. Ullirich N.J., Robertson R., Kinnamon M.S. et al.: Moyamoya following cranial irradiation for primary brain tumours in children. Neurology, 2007:68, 932-938.
52. Chang A.L., Fitzek M.M., Kruter L.E. et al.: Outcomes of pediatric craniopharyngioma treated with proton radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2009:75, S513.
53. Caceres A.: Intracavitary therapeutic options in the management of cystic craniopharyngioma. ChildsNerv. Syst., 2005:21, 705-718.
54. Julow J., Backlund E.O., Lányi F. et al.: Long-term results and late complications after intracavitary yttrium-90 colloid irradiation of recurrent cystic craniopharyngiomas. Neurosurg., 2007:61, 288-295.
55. Hetelekidis S., Barnes P.D., Tao M.L. et al.: 20-year experience in childhood craniopharyngioma. Int. J. Radiat.Oncol. Biol. Phys., 1993:27(2), 189-195.
56. Duff J., Meyer F.B., Ilstrup D.M. et al.: Long-term outcomes for surgically resected craniopharyngiomas. Neurosurg., 2000:46(2), 291-305.
57. Pemberton L.S., Dougal M., Magee B. et al.: Experience of external beam radiotherapy given adjuvantly or at relapse following surgery for craniopharyngioma. Radiother. Oncol., 2005:77, 99-104.
58. Liu A.K., Bagrosky B., Fenton L.Z. et al.: Vascular abnormalities in pediatric craniopharyngioma patients treated with radiation therapy. Pediatr. Blood Cancer, 2009:52, 227-230.
59. Lin L.L., Naqa I.E., Leonard J.R. et al.: Long-term outcome in children treated for craniopharyngioma with and without radiotherapy. J. Neurosurg. Pediatrics, 2008:1, 126-130.
60. Greenfield B.J., Okcu M.F., Baxter P.A. et al.: Long-term disease control and toxicity outcomes following surgery and intensity modulated radiation therapy (IMRT) in pediatric craniopharyngioma. Radiother.Oncol., 2015:114, 224-229.
61. Jose C.C., Rajan B., Ashley S. et al.: Radiotherapy for the treatment of recurrent craniopharyngioma. Clin. Oncol., 1992:4, 287-289.
62. Chargari C., Bauduceau O., Bauduceau B. et al.: Craniopharyngiomas: role of radiotherapy. Bull. Cancer, 2007:94(11), 987-994.
63. Minniti G., Esposito V., Amichetti M. et al.: The role of fractionated radiotherapy and radiosurgery in the management of patients with craniopharyngioma. Neurosurg. Rev., 2009:32, 125-132.
64. Kim S.D., Park J.Y., Park J., et al.: Radiological findings following postsurgical intratumoral bleomycin injection for cystic craniopharyngioma. Clin. Neurol. Neurosurg., 2007:109, 236-241.
65. Broggi G., Giorgi C., Franzini A. et al.: Therapeutic role of intracavitary bleomycin administration in cystic craniopharyngioma. In:Craniopharyngioma. Surgical treatment. Red. Broggi G.,Springer, Milan, 1995:113-119.
66. Cavalheiro S., Sparapani F.V., Franco J.O. et al.: Use of bleomycin in intratumoral chemotherapy for cystic craniopharyngioma. Case report. J. Neurosurg., 1996: 84(1), 124-126.
67. Takeuchi K: Effect of bleomycin on brain tumors, in Carter S.K., Ichikawa T., Mathe G., et al.: Fundamental and Clinical Studies of Bleomycin. Gann Monograph on Cancer Research No. 19. Tokyo: Japan Scientific Societies Press, 1976:117-132.
68. Nakazawa S., Ohwaki K., Shimura T. et al.: A new treatment of malignant brain tumor-1: local injection of bleomycin. No. Shinkei. Geka., 1981:9, 1487-1493.
69. Takahashi H., Nakazawa S., Shimura T.: Evaluation of postoperative intratumoral injection of bleomycin for craniopharyngioma in children. J. Neurosurg., 1985:62, 120-127.
70. Takahashi H., Yamaguchi F., Teramoto A.: Long-term outcome and reconsideration of intracystic chemotherapy with bleomycin for craniopharyngioma in children. ChildsNerv. Syst., 2005:21, 701-704.
71. Cho S., Kim S.K., Wang K.C. et al.: Vasculopathy after intracystic bleomycin administration for a recurrent cystic craniopharyngioma. J. Neurosurg. Pediatrics, 2012:9, 394-399.
72. Mottolese C., Stan H., Hermier M. et al.: Intracystic chemotherapy with bleomycin in the treatment of craniopharyngiomas. ChildsNervous System, 2001:17, 724-730.
73. Kim S.K., Wang K.Ch., Shin S.H. et al.: Radical excision of pediatric craniopharyngioma: recurrence pattern and prognostic factors. Child’sNerv. Syst. 2001:17, 531-536.
74. Lafay-Cousin L., Bartels U., Raybaud C. et al.: Neuroradiological findings of bleomycin leakage in cystic craniopharyngioma. Report of threecases. J. Neurosurg., 2007:107, 318-323.
75. Linnert M., Gehl J.: Bleomycin treatment of brain tumors: an evaluation. AnticancerDrugs, 2009:20, 157-164.
76. Park D.H., Park J.Y., Kim J.H. et al.: Outcome of postoperative intratumoral bleomycin injection for cystic craniopharyngioma. J. Korean Med. Sci., 2002:17, 254-259.
77. Savas A., Erdem A., Tun K.: Fatal toxic effect of bleomycin on brain tissue after intracystic chemotherapy for a craniopharyngioma: case report.Neurosurg., 2000:46(1), 213-217.
78. Savas A., Arasil E., Batay F. et al.: Intracavitary chemotherapy of polycystic craniopharyngioma with bleomycin. ActaNeurochir., 1999:141, 547-548.
79. Haisa T., Ueki K., Yoshida S.: Toxic effects of bleomycin on the hypothalamus following its administration into a cystic craniopharyngioma. Br. J. Neurosurg., 1994:8, 747-750.
80. Bailey S., Parkes J.:Intracystic interferon therapy in childhood craniopharyngioma: who, when and how? Clin. Endocrinol., 2015:82, 29-34.
81. Muller H.L.: Childhood craniopharyngioma-current concepts in diagnosis, therapy and follow-up. Nat. Rev. Endocrinol., 2010:6, 609-618.
82. Jakacki R.I., Cohen B.H., Jamison Ch. et al.: Phase II evaluation of interferon-α-2a for progressive recurrent craniopharyngiomas. J. Neurosurg., 2000:92, 255-260.
83. Cavalheiro S., Dastoli P.A., Silva N.S. et al.: Use of interferon alpha in intratumoral chemotherapy for cystic craniopharyngioma. Childs Nerv. Syst., 2005:21, 719-724.
84. Cavalheiro S., Di Rocco C., Valenzuela S. et al.: Craniopharyngiomas: intratumoral chemotherapy with interferon-α: a multicenter preliminary study with 60 cases. Neurosurg. Focus, 2010:28(4), E12.
85. Tiedemann L.M., Manley P., Smith E.R. et al.: Visual Field Loss in a Case of Recurrent Cystic Craniopharyngioma During Concomitant Treatment With Pegylated Interferon α-2b. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2016:38(1), e26-28.
86. Chan J.W.: Bilateral non-arteritic ischemic optic neuropathy associated with pegylated interferon for chronic hepatitis C. Eye., 2007:21;877-878.
87. Steinbok P., Hukin J.: Intracystic treatment for craniopharyngioma. Neurosurg. Focus, 2010:28(4), E13.
88. Yeung J.T., Pollock I.F., Panlgrahy A. et al.: Pegylated interferon-α-2b for children with recurrent craniopharyngioma. J. Neurosurg. Pediatrics, 2012:10, 498-503.
89. Muller H.L.: Childhood Craniopharyngioma. Horm. Res., 2008:69, 193-202.
90. Muller H.L., Gebhardt U., Teske C. et al.: Post-operative hypothalamic lesions and obesity in childhood craniopharyngioma: results of the multinational prospective trial KRANIOPHARYNGEOM 2000 after 3-years follow-up. Eur. J. Endocrinol., 2011:165, 17-24.
91. De Vile C.J., Grant R.D., Kendall B.E. et al.: Obesity in Childhood Craniopharyngioma: Relation to Post-Operative Hypothalamic Damage Shown by Magnetic Resonance Imaging. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81, 2734-2737.
92. Poretti A., Grotzer M.A., Ribi K. et al.: Outcome of craniopharyngioma in children: long-term complications and quality of life. Dev. Med. Child. Neuro., 2004:46, 220-229.
93. Merchant T.E., Kiehna E.N., Sanford R.A. et al.: Craniopharyngioma: the St. Jude Children’s Research Hospital experience 1984–2001. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2002:53(3), 533-542.
94. Ahmet A., Blaser S., Stephens D. et al.: Weight gain in craniopharyngioma-a model for hypothalamic obesity. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2006:19, 121-127.
95. Elliott R.E., Jane J.A. Jr., Wisoff J.H.: Surgical management of craniopharyngiomas in children: meta-analysis and comparison of transcranial and transsphenoidal approaches. Neurosurg., 2011:69(3), 630-643.
96. Crowley R.K., Hamnvik O.P., O’Sullivan E.P. et al.: Morbidity and mortality in patients with craniopharyngioma after surgery. Clin. Endocrinol., 2010:73, 561-622.
97. Muller H.L., Emser A., Faldum A. et al.: Longitudinal Study on Growth and Body MASS Index before and after Diagnosis of Childhood Craniopharyngioma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 3298-3305.
98. Halac I., Zimmerman.: Endocrine manifestations of craniopharyngioma. ChildsNerv. Syst., 2005:21, 640-648.
99. Geffner M., Lundberg M., Koltowska-Haggstrom M. et al.: Changes in height, weight, and body mass index in children with craniopharyngioma after three years of growth hormone therapy; analysis of KIGS (Phizer International Growth Database). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 5435-5440.
100. Weinzimer S.A., Homan S.A., Ferry R.J. et al.: Serum IGF-I and IGFBP-3 concentrations do not accurately predict growth hormone deficiency in children with brain tumours. Clin. Endocrinol., 1999:51(3), 339-345.
101. DeVile C.J., Grant B.G., Hayward R.D. et al.: Growth and endocrine sequelae of craniopharyngioma. Arch. Dis. Child., 1996:75, 108-114.
102. Lazar L., Dan S., Phillip M.: Growth without growth hormone: growth pattern and final height of five patients with idiopathic combined pituitary hormone deficiency. Clin. Endocrinol., 2003:59, 82-88.
103. Karavitaki N., Cudlip S., Adams Ch.B.T. et al.: Craniopharyngiomas. Endocrin. Rev., 2006:27(4), 371-397.
104. Steňo J., Bízik I., Steňo A. et al.: Craniopharyngiomas in children: how radical should the surgeon be? ChildsNerv. Syst., 2011:27(1), 41-54.
105. Harris J.R., Levene M.B.: Visual complications following irradiation for pituitary adenomas and craniopharyngiomas.Radiology, 1976:120(1), 167-171.
106. Weiner H.L., Wisoff J.H., Rosenberg M.E. et al.: Craniopharyngiomas: a clinicopathological analysis of factors predictive of recurrence and functional outcome.Neurosurg., 1994:35(6), 1001-1011.
107. Crom D.B., Smith D., Xiong Z. et al.: Health status in long-term survivors of pediatric craniopharyngiomas. J. Neurosci. Nurs., 2010:42(6), 323-328.
108. Sorva R.: Children with Craniopharyngioma. Acta Paediatr. Scand., 1988:77, 587-592.
109. Hoffman A., Gebhardt U., Sterkenburg A.S. et al.: Diencephalic Syndrome in Childhood Craniopharyngioma-Results of German Multicenter Studies on 485 Long-term Survivors of Childhood Craniopharyngioma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2014:99(1), 3972-3977.
110. Bray G.A.: Commentary on classics of obesity. 4. Hypothalamic obesity. Obes. Res.,1993:1, 325-328.
111. Anand B.K., Brobeck J.R.: Hypothalamic control of food intake in rats and cats. Yale J. Biol. Med., 1951:24, 123-140.
112. Kim J.H., Choi J.H.: Pathophysiology and clinical characteristics of hypothalamic obesity in children and adolescents. Ann Pediatr Endocrinol Metab., 2013:18(4), 161-167.
113. Castro MG, Morrison E.: Post-translational processing of proopiomelanocortin in the pituitary and in the brain. Crit Rev Neurobiol., 1997;11, 35-57.
114. Pinkney J., Wilding J., Williams G.: Hypothalamic obesity in humans: what do we know and what can be done? Obes. Rev., 2002:3(1), 27-34.
115. Lustig R.H., Post S.R., Srivannaboon K. et al.: Risk factors for the development of obesity in children surviving brain tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 611-616.
116. Roth C.L., Gebhardt U., Müller H.L.: Appetite-regulating hormone changes in patients with craniopharyngioma. Obesity (Silver Spring), 2011:19(1), 36-42.
117. Bruce A.S., Holsen L.M., Chambers R.J.: Obese children show hyperactivation to food pictures in brain networks linked to motivation, reward and cognitive control. Int. J. Obes., 2010:34(10), 1494-1500.
118. Harz K.J., Müller H.L., Waldeck E.: Obesity in patients with craniopharyngioma: assessment of food intake and movement counts indicating physical activity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88(11), 5227-5231.
119. Blundell J. E.: Appetite disturbance and the problems of overweight. Drugs, 1990:39(Suppl. 3), 1-1910.
120. Roth C.L., Hunneman D.H., Gebhardt U. et al.: Reduced sympathetic metabolites in urine of obese patients with craniopharyngioma. Pediatr. Res., 2007:61, 496-501.
121. Cohen M., Bartels U., Branson H. et al.: Trends in treatment and outcomes of pediatric craniopharyngioma, 1975-2011. Neuro. Oncol., 2013:15, 767-774.
122. Coutant R., Maurey H., Rouleau S. et al.: Defect in epinephrine production in children with craniopharyngioma: functional or organic origin? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 5969-5975.
123. Parton L.E., Ye C.P., Coppari R. et al.: Glucose sensing by POMC neurons regulates glucose homeostasis and is impaired in obesity. Nature, 2007:449, 228-232.
124. Guran T., Turan S., Bereket A. et al.: The role of leptin, soluble leptin receptor, resistin, and insulin secretory dynamics in the pathogenesis of hypothalamic obesity in children. Eur. J. Pediatr., 2009:168, 1043-1048.
125. Shaikh M.G., Grundy R.G., Kirk J.M.: Hyperleptinaemia rather than fasting hyperinsulinaemia is associated with obesity following hypothalamic damage in children. Eur. J. Endocrinol., 2008:159, 791-797.
126. Boulant J.A.: Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever. Clin. Infect. Dis., 2000:31(Suppl 5), S157-161.
127. Ruffin M., Nicolaidis S.: Electrical stimulation of the ventromedial hypothalamus enhances both fat utilization and metabolic rate that precede and parallel the inhibition of feeding behavior. Brain Res., 1999:846, 23-29.
128. Tiosano D., Eisentein I., Militianu D. et al.: 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase activity in hypothalamic obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88(1), 379-384.
129. Müller H.L., Handwerker G., Wollny B. et al.: Melatonin secretion and increased daytime sleepiness in childhood craniopharyngioma patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87(8), 3993-3996.
130. Ismail D., O’Connell M.A., Zacharin M.R.: Dexamphetamine use for management of obesity and hypersomnolence following hypothalamic injury. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2006:19, 129-134.
131. Danielsson P., Janson A., Norgren S. et al.: Impact sibutramine therapy in children with hypothalamic obesity or obesity with aggravating syndromes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 4101-4106.
132. James W.P., Caterson I.D., Coutinho W. et al.: Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N. Engl. J. Med., 2010:363(10), 905-917.
133. Gadde K.M., Allison D.B., Ryan D.H.: Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet., 2011:377(9774), 1341-1352.
134. Weintraub M.: Long-term weight control study: conclusions. Clin. Pharmacol. Ther., 1994:51, 642-646.
135. Greenway F.L, Ryan D.H., Bray G.A. et al.: Pharmaceutical Cost Savings of Treating Obesity with Weight Loss Medications. Obesity, 1999:7(6), 523-531.
136. Hamilton J.K., Conwell L.S., Syme C. et al.: Hypothalamic Obesity following Craniopharyngioma Surgery: Results of a Pilot Trial of Combined Diazoxide and Metformin Therapy. Int. J. Pediatr. Endocrinol., 2011:2011(1), 417949.
137. Müller H.L., Handwerker G., Gebhardt U. et al.: Melatonin treatment in obese patients with childhood craniopharyngioma and increased daytime sleepiness. Cancer Causes Control., 2006:17(4), 583-589.
138. Tong J., D’Alessio D.: Give the Receptor a Brake: Slowing Gastric Emptying by GLP-1. Diabetes, 2014:63(2), 407-409.
139. Apovian C.M., Bergenstal R.M., Cuddihy R.M. et al.: Effects of exenatide combined with lifestyle modification in patients with type 2 diabetes. Am. J. Med., 2010:123(5), 468.e9-17.
140. Astrup A, Rössner S, Van Gaal L. et al.: Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet, 2009:374(9701), 1606-1616.
141. Zoicas F., Droste M., Mayr B. et al.: GLP-1 analogues as a new treatment option for hypothalamic obesity in adults: report of nine cases. Eur. J. Endocronol., 2013:168, 699-706.
142. Hoffman A.R., Kuntze J.E., Baptista J.: Growth hormone (GH) replacement therapy in adult-onset gh deficiency: effects on body composition in men and women in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89(5), 2048-2056.
143. Husebye E.S., Allolio B., Arlt W. et al.: Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J. Intern. Med., 2014:275(2), 104-115.
144. August G.P., Caprio S., Fennoy I. et al.: Prevention and treatment of pediatric obesity: an endocrine society clinical practice guideline based on expert opinion. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008:93(12), 4576-4599.
145. IPEG Guidelines for Surgical Treatment of Extremely Obese Adolescents. J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech., 2009:19(1), 14-16.
146. Bretault M., Boillot A., Muzard L. et al.: Bariatric surgery following treatment for craniopharyngioma, a systematic review and individual-level data meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013:98, 2239-2246.
147. Zonca P., Hoppe C., Cambal M. et al.: Gastric stimulation in treatment in type 2 diabetes mellitus. Bratisl. Lek. Listy., 2014:115(1), 34-37.
148. Camillieri M., Dokuli J., Herrera M.: Intra-abdominal vagal blocking (VBLOC therapy): clinical results with next implantable medical device Surgery, 2008:143(6), 723-731.
149. Dąbrowiecki S., Szczęsny W., Popławski C.: Intragastric Ballon (BIB system) in the treatment of obesity and preparation of patients for surgery-own experience and literature review. Pol. Przegl. Chir., 2011:83(4), 181-187.
150. Donald M. Whiting, M.D., Nestor D. et al.: Lateral hypothalamic area deep brain stimulation for refractory obesity: a pilot study with preliminary data on safety, body weight, and energy metabolism. J. Neurosurg., 2013:119(1), 56-63.
