Endokrynol. Ped. 2015.14.4.53:53-57
DOI: 10.18544/EP-01.14.04.1632
Zespół Kleefstra z wrodzoną niedoczynnością tarczycy u 4-letniej dziewczynki
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Słowa kluczowe:
zespół Kleefstra, delecja w rejonie 9q34.3, EHMT1, wrodzona niedoczynność tarczycy
Streszczenie
Zespół Kleefstra (ang. Kleefstrasyndrome) jest neurorozwojowym schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, które charakteryzuje się współwystępowaniem szeregu objawów klinicznych, głównie ze strony układu nerwowego (upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym lub ciężkim, hipotonią w okresie rozwojowym) oraz dysmorfią twarzy. Dodatkowo często występują: mikrocefalia, padaczka, zaburzenia behawioralne, wrodzone wady serca, wady w układzie moczowym oraz wrodzona niedoczynność tarczycy. Zaburzenia powstają jako wynik haploinsuficiencji genu EHMT1(ang. euchromatichistone-lysine N-methyltransferase 1) wywołanej przez mikrodelecję w rejonie 9q34.3 lub mutację wewnątrzgenową. Mutacja bądź utrata (poprzez mikrodelecję) genu EHMT1 prowadzi do zaburzeń w rozwoju CNS. W pracy przedstawiamy opis przypadku dziewczynki z wrodzoną niedoczynnością tarczycy oraz zespołem Kleefstra, potwierdzonym badaniem genetycznym (analizą chromosomów z zastosowaniem techniki CGH do mikromacierzy – aCGH), które wykazało niezrównoważenie genomu w postaci terminalnej delecji długiego ramienia chromosomu 9 w prążku 9q34.3, odpowiedzialnej za cechy kliniczne pacjentki.
Wstęp
Znajomość zespołów dysmorficznych pozwala na diagnozowanie złożonych zespołów uwarunkowanych genetycznie, a co za tym idzie na wdrożenie odpowiedniego postępowania wraz z udzieleniem porady genetycznej w zakresie etiologii, przebiegu choroby, rokowań, możliwych powikłań a także ryzyka ponownego wystąpienia danego zespołu w rodzinie.
Zespół Kleefstra
Zespół Kleefstra (ang. Kleefstrasyndrome, KS) to zespół wad wrodzonych, uwarunkowany genetycznie. Spowodowany jest nieprawidłowością w chromosomie 9q34.3 [1–5]. Zespół Kleefstra początkowo określany był jako zespół subtelomerycznej delecji 9q (9qSTDS). Klinicznie charakteryzuje się upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym lub ciężkim, hipotonią w okresie rozwojowym oraz dysmorfią twarzy. Dodatkowo często występują wrodzone wady serca, wady w układzie moczowym, mikrocefalia, padaczka, otyłość oraz zaburzenia behawioralne.
Zespół Kleefstra jest spowodowany haploinsuficiencją genu EHMT1(ang. euchromatichistone-lysine N-methyltransferase 1), który koduje Eu-HMTazę1 (ang. Eu-HMTase1) euchromatynową metyltransferazę histonową odpowiedzialną za 9-dimetylację lizyny w histonie 3 [2,3]. Eu-HMTaza1 jest regulatorem transkrypcji i odgrywa istotną rolę w prawidłowym rozwoju mózgu. Wiadomo, że białko to pełni kluczową funkcję w dojrzewaniu neuronów i rozwoju układu nerwowego [1]. Jego ekspresję wykazano w embrionalnych komórkach macierzystych, w mózgu i gałce ocznej w okresie rozwoju embrionalnego oraz u osób dorosłych w kilku rejonach mózgu oraz w mięśniu sercowym. Stwierdzono szeroko rozpowszechnioną ekspresję Eu-HTMazy1 w czasie rozwoju embrionalnego CNS, podczas gdy ekspresja w mózgu u dorosłych jest ograniczona do rejonów charakteryzujących się wysokim potencjałem proliferacyjnym, jak hipokamp czy warstwa podwyściółkowa układu komorowego. Uważa się, iż enzym ten bierze udział w transformacji neuronalnych komórek prekursorowych do fazy G0 po podziale komórkowym (6). Zarówno pojedyncza mutacja (25% przypadków KS), jak i 9q34 mikrodelecja obejmująca cały gen EHMT1 (75% przypadków KS) może spowodować wystąpienie KS. Mutacja bądź utrata (poprzez mikrodelecję) genu EHMT1 prowadzi do zaburzeń w rozwoju CNS [1, 2].
Po raz pierwszy Tjitske Kleefstra wyodrębniła ten zespół w roku 2005 na podstawie szczegółowej analizy pacjentów z terminalną submikroskopową, subtelomeryczną delecją chromosomu 9q [1]. Już wtedy etiologię zespołu autorzy publikacji powiązali z brakiem kopii genu odgrywającego istotną rolę w rozwoju i funkcjonowaniu CNS, co znajdowało odzwierciedlenie w stwierdzanym klinicznie u pacjentów upośledzeniu umysłowym i zaburzeniach behawioralnych [1].
Znajomość mechanizmów epigenetycznych i metabolicznych, za pomocą których Eu-HTMaza1 kontroluje ekspresję genów docelowych, jest jeszcze ograniczona. Ich poznanie otwiera możliwości wyjaśnienia powstawania i rozwoju zmian neurologicznych u dzieci z KS, a w perspektywie podjęcie prób ich poprawy.
Objawy kliniczne
Jakkolwiek kliniczne kryteria dla zespołu Kleefstra nie zostały ustalone, to typowy wygląd twarzy oraz towarzyszące mu różne wrodzone nieprawidłowości mogą z dużym prawdopodobieństwem wskazywać na rozpoznanie.
Wygląd twarzy jest wysoce charakterystyczny dla KS (ryc. 1). W zmieniającej się wraz z wiekiem twarzy uwidaczniają się właściwe dla zespołu cechy. W okresie noworodkowym zwraca uwagę wada budowy czaszki: krótkogłowie, spłaszczenie twarzy i niedorozwój jej środkowej części. Podbródek jest spiczasty. Występuje hiperteloryzm bądź telecantus. Nasada nosa jest szeroka, sam nos krótki zadarty ku górze. Usta są otwarte z pełną, wywiniętą wargą dolną, język duży, może wystawać z jamy ustnej. Uszy są dysmorficzne, z dużym uniesionym płatkiem i grubym obrąbkiem. U dzieci brwi stają się zrośnięte, a łuki brwiowe skośnie uniesione do góry. Szyja jest krótka, a klatka piersiowa szeroka.
U wszystkich pacjentów występuje niepełnosprawność intelektualna, najczęściej w stopniu znacznym lub umiarkowanym [7]. W pierwszych latach życia może być obecna hipotonia. Dzieci rozwijają się wolniej, osiąganie „kamieni milowych”, takich jak siadanie czy chodzenie, jest opóźnione. Mowa zazwyczaj rozwija się również z opóźnieniem. Zwykle ograniczona jest do kilku słów. U niektórych chorych występują nieprawidłowości w budowie mózgu. Najczęściej jest to hipoplazja bądź agenezja ciała modzelowatego lub anomalie istoty białej podkorowej. Wrodzone wady serca w KS są dość częste [8]. Obserwowano również wrodzone wady w układzie moczowo-płciowym. U niektórych pacjentów stwierdza się otyłość oraz zaburzenia behawioralne.
Opis przypadku
Dziewczynka z zespołem Kleefstra ma obecnie 4,5 roku. Rozpoznanie zespołu zostało postawione w 2 roku życia dziecka po przeprowadzeniu analizy chromosomów z zastosowaniem techniki CGH do mikromacierzy (aCGH). Technika ta jest metodą badawczą biologii molekularnej, przeznaczoną do identyfikacji delecji i duplikacji w istotnych klinicznie regionach genomu człowieka. Podejrzenie choroby u dziewczynki zostało postawione przez doktor Tjitske Kleefstra (Holandia), która na podstawie wywiadu od rodziców dziecka i zdjęć dziewczynki wysunęła podejrzenie tego zespołu genetycznego.
Dziewczynka z CIII, PIII w 41 tygodniu drogami i siłami natury. Ciąża była powikłana przedwczesną czynnością skurczową w 20 tygodniu. Stan dziecka po urodzeniu był dobry – ocena 10 punktów w skali Apgar. W badaniu fizykalnym obecne były cechy dysmorfii: wąskie szpary powiekowe, mięsiste uszy, krótka szyja, szeroka klatka piersiowa, duży język, wyrośla zębowe w żuchwie oraz sinica twarzy. Nad sercem okresowo od 3 doby życia wysłuchiwano cichy szmer. Z tego powodu noworodka konsultowano kardiologicznie. Rozpoznano FOP/ASDII oraz PDA. Badania USG jamy brzusznej i CUN w okresie noworodkowym nie wykazały istotnych odchyleń. Dziewczynkę wypisano do domu w 15 dobie życia w stanie ogólnym dobrym, z przyrostem masy ciała, z zaleceniem kontroli w Poradniach Kardiologicznej, Neurologicznej, Genetycznej i Endokrynologicznej. Dziecko było karmione piersią. W okresie niemowlęcym stwierdzono opóźnienie rozwoju psychoruchowego, tj. siedzenie ok. 11 mies., stanie z oparciem ok. 18 mies., chodzenie z oparciem w wieku 2,5 lat, zaczęło chodzić samodzielnie w 3 rż. U dziewczynki diagnozowano nawracające infekcje uszu. Stwierdzono opóźniony i nieprawidłowy rozwój mowy: w wieku 18 mies. dziewczynka wypowiadała pojedyncze sylaby, w wieku 3,5 roku mówiła „swoim” językiem. Z powodu podejrzenia niedosłuchu pacjentka została zaopatrzona w aparaty słuchowe, z których następnie wycofano się po stwierdzeniu, że dziecko słyszy prawidłowo. Dziewczynka ma dużą wadę wzroku. W badaniu MRI stwierdzono zmiany w mózgu w postaci hipoplazji ciała modzelowatego. U dziecka zdiagnozowano także wrodzoną niedoczynność tarczycy, bez wola. Z tego powodu jest leczone preparatem EuthyroxN, obecnie w dawce 12,5ug na dobę, i pozostaje pod stałą opieką Poradni Endokrynologicznej. W tabeli przedstawiono porównanie klinicznych cech pacjentki C.M. z wcześniej opisywanymi pacjentami z KS i defektami EHMT1.
Zakończenie
Zespół Kleefstra należy podejrzewać u pacjentów z charakterystycznym fenotypem, wiotkością i zespołem wad rozwojowych, takich jak wady serca i wady układu moczowo-płciowego. Zawsze występuje opóźnienie rozwoju psychomotorycznego, niepełnosprawność intelektualna oraz opóźnienie i upośledzenie rozwoju mowy. Należy zastanowić się, czy zaburzenia CUN występujące w tym zespole są wynikiem zmian mitochondrialnych, czy też udział w ich powstaniu jest też związany z niedoborem hormonów tarczycy. Wymaga to podjęcia dalszych badań.
Znajomość zespołów dysmorficznych ma istotne znaczenie kliniczne dla samego pacjenta jak i jego rodziny. Wczesne rozpoznanie wrodzonych zespołów uwarunkowanych genetycznie umożliwia wdrożenie odpowiedniego postępowania oraz udzielenie rodzinie porady genetycznej.
Piśmiennictwo
1. Kleefstra T., Smidt M., Banning M.J.G., Oudakker A.R. et al.: Disruption of the Gene Euchromatin Histone Methyl Transferase1 (Eu-HMTase1) is associated with the 9q34subtelomeric deletion syndrome. J. Med. Genet., 2005:42, 299-306.
2. Kleefstra T., Brunner H.G., Amiel J., Oudakker A.R. et al.: Loss-of-function mutations in euchromatin histone methyl transferase 1 (EHMT1) cause the 9q34 subtelomeric deletion syndrome. Am. J. Hum. Genet., 2006:79, 370-377.
3. Stewart D.R., Kleefstra T.: The chromosome 9q subtelomere deletion syndrome. Am. J. Med. Genet. C: Semin. Med. Genet., 2007:145C, 383-392.
4. Kleefstra T., van Zelst-Stams W.A., Nillesen W.M. et al.: Further clinical and molecular delineation of the 9q subtelomeric deletion syndrome supports a major contribution of EHMT1 haploinsufficiency to the core phenotype. J. Med. Genet., 2009:46, 598-606.
5. Willemsen M.H., Vulto-van Silfhout A.T. et al.: Update on Kleefstra syndrome. Mol. Syndromol., 2012:2, 202-212.
6. Ogawa H., Ishiguro K., Gaubatz S. et al.: A complex with chromatin modifiers that occupies E2F- and Myc-responsive genes in G0 cells. Science, 2002:296, 1132-1136.
7. Kleefstra T., Kramer J.M., Neveling K. et al.: Disruption of an EHMT1-associated chromatin-modification module causes intellectual disability. Am. J. Hum. Genet., 2012:91, 73-82.
8. Campbell C.L., Collins R.T, Zarate Y.A.: Severe neonatal presentation of Kleefstra syndrome in a patient with hypoplastic left heart syndrome and 9q34.3 microdeletion. BirthDefectsResearch Part A: Clinical and MolecularTeratology, 2014:100, 12, 985-990.
