Endokrynol. Ped. 2015.14.3.52:35-40
DOI: 10.18544/EP-01.14.03.1621
Próby hamowania destrukcji oraz stymulacji odnowy komórek beta trzustki w cukrzycy typu l
1Wydział Pedagogiki i Psychologii – Pielęgniarstwo WSEI w Lublinie; Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej UM w Lublinie
2Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej UM w Lublinie
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, mikro-środowisko komórek beta, hamowanie destrukcji komórek beta, regeneracja komórek beta
Streszczenie
W pracy zaprezentowano współczesne dane dotyczące funkcjonowania mikrośrodowiska komórek beta trzustki. Zwrócono uwagę na udane próby hamowania destrukcji komórek beta po rozpoznaniu cukrzycy typu 1. Prześledzono atrakcyjne próby mające na celu pobudzenie regeneracji komórek beta poprzez ich proliferację, neogenezę z innych elementów nieendokrynnych czy konwersję komórek alfa do beta. Podkreślono także rolę autonomicznego układu nerwowego w tych procesach.
Wstęp
Wiadomo powszechnie, że trzustka stanowi głównie narząd egzokrynny odpowiedzialny za syntezę enzymów trawiennych i ich transport poprzez przewody wewnętrzne do światła dwunastnicy. Ale tkanka endokrynna zlokalizowana w obrębie trzustki, pomimo że zajmuje tylko niewielką część narządu, w postaci wysp Langerhansa zawiera specyficzne komórki alfa, beta, delta, epsilon i komórki PP, pełniące różne funkcje związane z produkcją odpowiednich hormonów: glukagonu, insuliny, somatostatyny, greliny, i polipeptydu trzustkowego (PP) [1–3]. Zwłaszcza komórki beta spełniają istotną rolę w kontroli homeostazy glukozy, a ich zniszczenie lub niedobór prowadzi do ujawnienia się cukrzycy typu 1 (ryc. 1).
Mikrośrodowisko komórek beta trzustki
Wyspy Langerhansa, zawierające kilka typów komórek, stanowią mikronarząd utrzymujący homeostazę glukozy. Komórki beta są najliczniejsze i spełniają najważniejszą rolę w tym procesie ze względu na sekrecję insuliny w odpowiedzi na poziomy glukozy we krwi. Komórki beta otrzymują sygnały regulujące ze środowiska samej trzustki i środowiska pozatrzustkowego, które wspierają ich funkcję i proliferację [4] (ryc. 2).
Gęsta sieć połączeń naczyniowych wewnątrz wysp ułatwia wykorzystanie tlenu i sekrecję insuliny. Komórki beta bezpośrednio współdziałają ze śródbłonkiem sieci kapilarnej (cross contact). Wydzielają VEGF (vascular endothelial growth factor) do pobudzenia rozwoju naczyń, zaś komórki endotelialne produkują lamininę do podtrzymywania ekspresji genu insuliny i jej sekrecji z komórek beta oraz ich przyszłej proliferacji [5]. Kontakty między komórkami beta (cell-cell) mają również duży wpływ na ekspresję genu insuliny i jej sekrecję stymulowaną stężeniami glukozy [6]. Komórki beta współdziałają z komórkami alfa w obopólnej zwrotnej sekrecji celem utrzymania homeostazy glukozy [7].
Wyspy zawierają bogatą sieć włókien współczulnych i przywspółczulnych. Interakcje pomiędzy komórkami beta i włóknami przywspółczulnymi aktywują specyficzne receptory do GSIS (glucose stimulated insulin secretion), zaś włókna współczulne hamują sekrecję insuliny. Stanowią więc część odpowiedzialną za fizjologiczną homeostazę glukozy [8].
Poza środowiskiem wewnątrztrzustkowym komórki beta otrzymują sygnały z pozatrzustkowych tkanek, jakimi są: wątroba, tkanka kostna, tkanka tłuszczowa, jelito, komórki endokrynne w jelicie [5]. Toteż różne czynniki zewnętrzne (extrinsic) mogą wpływać na fizjologiczną proliferację komórek beta i hamować ich apoptozę: glukoza, insulina, IGF-1, prolaktyna, PL (laktogen łożyskowy), HGF (hepatocyte growth factor), inkretyny-GLPl i GIP (glucose-dependent insulinotropic polipeptide) oraz jelitowe hormony stymulujące sekrecję insuliny [2, 9].
Próby hamowania destrukcji komórek beta w cukrzycy typu l
Obecnie zainteresowania ośrodków diabetologicznych wzbudzają próby prewencji cukrzycy, przedłużania remisji w nowo rozpoznanej cukrzycy typu l oraz regeneracji komórek beta trzustki.
Po rozpoznaniu cukrzycy typu l i włączeniu niezbędnej insulinoterapii obserwuje się u większości pacjentów okresy tzw. remisji, gdy zapotrzebowanie na dawki insuliny jest stosunkowo niskie. Wynika to z faktu, że po uzyskaniu wyrównania metabolicznego resztkowe, jeszcze zachowane komórki beta produkują własną insulinę. Jednak wskutek trwającego procesu autoimmunologicznego po pewnym czasie ta pozostała pula aktywnych komórek beta ulega również destrukcji. Stąd liczne próby ośrodków diabetologicznych dotyczą hamowania owej postępującej destrukcji komórek beta.
Podkreśla się immunomodulacyjny wpływ witaminy D na ochronę komórek beta u osób z nowo rozpoznaną cukrzycą typu l [10–14]. Badania wykazały u zdecydowanej większości dzieci z nowo rozpoznaną cukrzycą typu l niedobory witaminy D [15, 16]. Obserwacje własne dowiodły zaś, że systematycznie uzupełniane dawki witaminy D u dzieci z rozpoznaną cukrzycą typu l powodowały zdecydowanie dłuższe utrzymywanie się u nich remisji wraz z niskim zapotrzebowaniem na insulinę egzogenną niż u dzieci nieotrzymujących stosownego analogu witaminy D [12, 17, 18]. Wskazuje to na hamowanie autoimmunologicznych mechanizmów biorących udział w destrukcji komórek beta wysp trzustki [19, 20].
Obserwacje Pastore i wsp. [21] świadczą o tym, że kilkumiesięczna eliminacja glutenu z diety po rozpoznaniu cukrzycy typu l może mieć wpływ na poprawę funkcji resztkowych komórek beta. Rodrigez i wsp. [22] wykazali, że zastosowanie w pierwszym miesiącu trwania cukrzycy typu l monoklonalnego antagonisty IL-2R Dalizumabu wpływało na przedłużenie funkcji pozostałych komórek beta. Natomiast Herold i wsp. [23, 24] w wyniku swoich badań uwzględnili rolę specyficznego przeciwciała monoklonalnego hOKT3yl anty CD3 (Ala-Ala) w hamowaniu destrukcji komórek beta i być może w stymulowaniu ich regeneracji. Podobnie Pescovitz i wsp. [25] wykazali ochronną rolę dla komórek beta Rituximabu (chimerycznego ludzko-mysiego przeciwciała anty-CD20). Z kolei wyniki trialu, w którym stosowano przeciwciała anty-CD3, wskazują na jego ochronną rolę dla komórek beta trzustki [26]. Rother i wsp. [27] obserwowali korzystny wpływ interferonu na funkcję komórek beta w nowo rozpoznanej cukrzycy typu 1. Martin i wsp. [28] w ramach trialu Diator zaprezentowali obserwacje wskazujące na hamowanie destrukcji resztkowych komórek beta w nowo rozpoznanej cukrzycy typu l przez immunomodulatora torwastatynę. Zespół gdański [29, 30] opracował metodę pozyskiwania i namnażania komórek T regulatorowych i zastosował je jako terapię immunosupresyjną u dzieci z cukrzyca typu l, uzyskując przedłużenie remisji.
Próby stymulacji odnowy komórek beta trzustki
Naukowe ośrodki diabetologiczne skupiają się także na problematyce regeneracji komórek beta w cukrzycy typu l, widząc taką możliwość poprzez kilka sposobów, bowiem całkowita masa komórek beta jest wynikiem równowagi pomiędzy neogenezą z komórek macierzystych i progenitorów komórek beta lub samoreplikacji istniejących komórek beta i ich apoptozą (podobnie jak wszystkie komórki organizmu) [2, 3] (ryc. 3).
Proliferacja
Dużo uwagi zwraca się na możliwą proliferację istniejących jeszcze komórek beta przez ich replikację lub ich trzustkowych prekursorów. Jedni uważają, że zasadnicze znaczenie ma mikrośrodowisko trzustki, zwłaszcza neuralne i krążeniowe [31–32a], inni podnoszą rolę przewlekłych zmian w metabolizmie glukozy w komórkach.
Pechhold i wsp. [33] wskazują na zdolność komórek beta do proliferacji w odpowiedzi na wzrastający poziom glukozy, zwłaszcza w przewlekłej autoimmunizacji komórek beta, i spontaniczną regenerację wydolnej masy komórek beta w kierunku przywrócenia prawidłowej homeostazy glukozy. Przy tym Porat i wsp. [34] zwracają uwagę na znaczenie glukokinazy w kontroli funkcji i proliferacji komórek beta. Dor i wsp. [35] podkreślają raczej możliwość samoreplikacji istniejących komórek beta niż ich powstawanie z komórek macierzystych. Poza tym różne czynniki mogą wpływać na regenerację komórek beta poprzez wzrost ekspresji Reg l i Reg 2 (regenerating genes) w wyspach [36, 37]. Levetan i wsp. [38] oraz Desgras i wsp. [39] sugerują, że regeneracja komórek beta może być efektem proliferacji prekursorów (preexisting) komórek beta. Collombat i wsp. [2] zwracają uwagę na możliwość samoreplikacji komórek beta, co może wynikać z epigenetycznej kontroli powiększania masy komórek beta podczas życia człowieka. Na przykład różne czynniki mogą odgrywać rolę w proliferacji komórek beta podczas ciąży [40]. Podobnie samo podanie insuliny może aktywować regenerację większej liczby komórek beta z komórek prekursorowych w różnych etapach życia lub po uszkodzeniu wysp [41], bo wysokie glikemie mogą hamować regenerację komórek beta.
Bardzo interesujące wydają się prace dotyczące roli niedawno odkrytej betatrofiny, która jest hormonem wytwarzanym u człowieka głównie w wątrobie, a u myszy również w tkance tłuszczowj oraz innych narządach [42, 43]. Betatrofina umożliwia nasilenie proliferacji komórek beta trzustki, oddziaływanie to dotyczy wybiórczo komórek beta [43, 44].
Neogeneza
Badania Jettona i wsp. [45] sugerują, że inne mechanizmy niż proliferacja leżą u podłoża szybkiej odpowiedzi wzrostowej komórek beta, spowodowanej hiperglikemią, powodując wzbudzenie przetrwania komórek beta i neogenezę z prekursorów śródbłonkowych. Xia i wsp. [46] śledzą badania wskazujące na możliwości komórek śródbłonka przewodów wewnątrztrzustkowych jako komórek prekursorowych (progenitor cells) do różnicowania się do komórek beta. Lee i wsp. [47] dokonali konwersji komórek przewodów trzustkowych człowieka do komórek mających zdolności do wytwarzania insuliny oraz jej uwalniania w odpowiedzi na bodziec glikemiczny. Według Riecka i Koestnera [40] komórki śródbłonka przewodów trzustkowych mogą migrować w rejony komórek beta i na odwrót.
Atrakcyjna wydaje się możliwość neogenezy z prekursorów nieendokrynnych komórek, np. przekształcenie epitelium egzokrynnych przewodów trzustkowych w komórki „insulin positive” czy małych kępek hormonopozytywnych komórek parenchymy pod wpływem czynników wzrostowych i cytokin [48, 49]. Uwzględnia się rolę różnych czynników stymulujących przekształcanie się komórek macierzystych trzustki w komórki beta [50–52]. Miyatsuka i German [53] podkreślają np. rolę glukokinazy w regulacji neogenezy komórek beta, zaś Lang i Leung [54] korzystny wpływ sitagliptyny i losartanu na neogenezę i różnicowanie komórek macierzystych trzustki.
Liczne badania były poświęcone możliwości pozyskiwania komórek beta z komórek macierzystych szpiku, krwi pępowinowej i tkanki mezenchymalnej trzustki [55–57]. Zespołowi Pagliuca i wsp. [58] udało się namnożyć z komórek macierzystych in vitro w dużej ilości komórki beta posiadające glukozowrażliwość, nadające się do transplantacji. Z kolei pobrane od pacjentów z cukrzycą typu l i namnożone w systemie Stem Celi Educator multipotencjalne komórki macierzyste hamowały zjawiska autoimmunizacyjne i ułatwiały regenerację komórek beta wysp [57]. Obiecujące wyniki uzyskali Van Phuc i wsp. [55] obserwując różnicowanie się komórek beta z mezenchymalnych komórek macierzystych uzyskanych z ludzkiej krwi pępowinowej. Według nich otrzymano lepsze efekty produkcji insuliny i lepsze efekty odpowiedzi na poziomy glukozy w porównaniu do komórek pobranych ze szpiku czy komórek macierzystych wywodzących się z tkanki trzustkowej.
Komórki α → β
Inną możliwością regeneracji komórek beta wydaje się bezpośrednie przekształcanie się komórek alfa w komórki beta [59, 60]. Thorel i wsp. [60] wykazali, że komórki beta mogą regenerować przez proste przeprogramowanie z komórek alfa. Badania Chunga i wsp. [59] dotyczące nowego modelu regeneracji komórek beta dowiodły, że komórki alfa mogą być progenitorowe dla komórek beta przez szybką bezpośrednią konwersję do komórek beta z/lub bez interwencyjnego podziału komórek. Zauważalna wysoka skuteczność i szybkość tego procesu wydaje się atrakcyjna dla dalszych badań i może mieć znaczenie kliniczne.
Podkreśla się ponadto w literaturze diabetologicznej, że regeneracja resztkowych komórek beta jest możliwa nawet w wieloletniej cukrzycy typu l poprzez celowane hamowanie apoptozy komórek beta obecnych w wyspach i w przewodach trzustkowych [61–63].
Rola autonomicznego układu nerwowego w proliferacji komórek beta
Interesujące kwestie związane z regeneracją komórek beta trzustki dotyczą roli układu parasympatycznego, bowiem wyniki badań Nekrepa i wsp. [64] wykazują, że autonomiczny układ nerwowy (aun) przez część przywspółczulną istotnie wpływa na dynamikę replikacji komórek beta. Podobnie badania Laustera i wsp. [65] wykazały, że proliferacja komórek beta spadła o 50% u szczurów po wagotomii. Z kolei skomplikowany eksperyment Mediny i wsp. [66], polegający na podawaniu dootrzewnowo szczurom atropiny w celu blokowania nerwu błędnego i ocenie parametrów metabolicznych i histologicznych, świadczy o jej hamującym wpływie na proliferację komórek beta i proliferację komórek przewodów trzustkowych. Całość eksperymentu sugeruje, że nerw błędny jest odpowiedzialny za proliferację komórek beta, indukcję endocrine progenitors i neogenezę komórek alfa do beta.
Intensywność prac badawczych dotyczących prób ochrony komórek beta i znalezienia możliwości ich regeneracji niesie nadzieję na kolejne odkrycia z zakresu diabetologii, które spowodują rewolucję w zapobieganiu cukrzycy typu l lub korzystną modyfikację leczenia, przyjazną choremu małemu i dorosłemu człowiekowi.
Piśmiennictwo
1. Kim A., Miller A., Jo J. et al.: Islet architecture: a comparative study. Islets., 2009:1, 129-136.
2. Collombat P., Xu X., Heimberg H., Mansouri A.: Pancreatic beta-cells from generation to regeneration. Seminars in Cell&Developmental Biology, 2010:21, 838-844.
3. Khadra A., Schnell S.: Development, growth and maintenance of beta-cell mass: models arealso part the story. Molecular Aspects of Medicine, 2015:42, 78-90.
4. Alismail H., Jin S.: Microenvironmental stimuli for proliferation of functiona lislet beta-cells. Cell&Bioscience, 2014:4, 1-10.
5. Eberhard D., Lemmert E.: The pancreatic beta-cell in the islet and organ community. Curr. Opin. Genet. Dev., 2009:19, 469-475.
6. Wojtusciszyn A., Armanet M., Morel P. et al.: Insulin secretion from human beta-cells islet erogenous on dependent on cel-to-cell contacts. Diabetologia, 2008:51, 1843-1852.
7. Unger R. H., Orci L.: Paracrinology of islets and the paracrinopathy of diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010:107, 16009-16012.
8. Ahren B.: Autonomic regulation of islet hormone secretion – implications for health and disease. Diabetologia, 2000:43, 393-410.
9. Drucker D.J.: The biology of incretin hormones. Cell Metab., 2006:3, 153-165.
10. Ziegler A.G., Walter M., Koczwara K. et al.: 1,25-dihydroxy-vitamin D3 for preservation of beta-cell function in patient in newly diagnosed type 1 diabetes. ADA. Diabetes. Metab., 2003:29, 43-45.
11. Pozzilli P., Crino A., Constantino F. et al.: Vit. D supplementation in patients with recent type 1 diabetes . IMDIAB XI Trial. Diabetes, 2003:52, suppl. 1, A44.
12. Szewczyk L., Azab Y., Bury A., Piekarski R.: At attempt of pancreatic islet beta cells prevention after clinical diagnosis of type 1 diabetes mellitus. Diabetologia, 2006:49, suppl. 1, 112.
13. Szewczyk L., Azab Y., Bury A., Piekarski R.: Próba ochrony komórek beta po zdiagnozowaniu cukrzycy typu 1. Endokrynol. Pediatr., 2006:5, 35-48.
14. Mayer-Davis E.J., Wójcik K.Y., Dabalea D. et al.: Plasma vitamin D and preservation of C-peptide in youth with recently diagnosed of autoimmune positive type 1 diabetes. SEARCH Nutrition Ancillary Study. EASD Diabetologia, 2010:53, suppl. 1, 371.
15. Pozilli P. Manfrimi S., Crino A. et al.: Low levels of 25-hydroxivitamin D3 and 1,25-dihydroxivitamin D3 in patients with newly diagnosed type 1 diabetes . Hormon Metab. Res., 2005:37, 680-687.
16. Szewczyk L., Piekarski R. Azab Y., Wysocka-Łukasik B.: Poziom witaminy D w relacji do stopnia immunizacji i dysfunkcji komórek beta w świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1. Endokrynol. Pediatr., 2008:7, 23-30.
17. Szewczyk L., Piekarski R.: Stopień autoimmunizacji i dysfunkcji komórek beta u dzieci z cukrzycą typu 1 po roku stosowania analogu vitaminy D3. Endokrynol. Pediatr., 2010:9, 19-24.
18. Szewczyk L., Bury A., Piekarski R.: Zastosowanie profilaktycznej dawki alfakalcidolu niezależnie od wieku dziecka podtrzymuje remisję u dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1. Dwuletnia obserwacja. Endokrynol. Pediatr., 2012:11, 17-22.
19. Piekarski R., Tabarkiewicz J., Roliński J., Szewczyk L.: Ocena subpopulacji komórek dendrytycznych i limfocytów T regulatorowych u dzieci z cukrzycą typu 1 po roku stosowania Alfadiolu. Diabetol. Praktyczna, 2011:12, suppl. B., 12.
20. Piekarski R., Szewczyk L., Tabarkiewicz J., Roliński J.: Korzystna dynamika zmian subpopulacji komórek dendrytycznych u dzieci z cukrzycą typu 1 w czasie stosowania analogów witaminy D. Endokrynol. Pediatr., 2012:11, 9-16.
21. Pastore M.R., Bazigaluppi E., Belloni C. et al.: Six month of gluten free diet do not influence autoantibody titers but improve insulin secretion in subjects and high risk for type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 162-165.
22. Rodriguez H., Amstudz L., Book B. et al.: The prevention of diabetes progression Trial (PDPT): prevention of beta-cell function using daclizumab in new onset type 1 diabetes. Diabetes, 2003:51, suppl. 1, A44.
23. Herold K.C., Gitelman S.E., Masharani U. et al.: A single course of anti CD3 monoclonal antibody hOKT3y 1 (Ala-Ala) results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years after onset of type 1 diabetes. Diabetes, 2005:54, 1763-1769.
24. Herold K.C., Gitelman S., Greenbaum C. et al.: Treatment of patients with new-onsettype 1 diabetes with single course of anti-CD3mab teplizumab preserves insulin production for up 5 years . Clin. Immunol., 2009:132, 166-172.
25. Peskovitz M.D., Greenbaum C.J., Krause-Steinrauf H. et al.: Rituximab , beta-lymphocyte depletion and preservation of beta-cellfunction. N. Engl. J. Med., 2009:361, 2143-2152.
26. Keymeulen B., Walter M., Mathieu C. et al.: Four-year metabolic outcome of a randomized controlled CD#-antibody trial in recent-onsettype 1 diabetes patients depends on their age and baseline residual beta-cell mass. Diabetologia, 2010:53, 614-623.
27. Rother K.I, Brown R.J., Morales M.M. et al.: Effect of ingested interferon-alfa on beta cell function in children with new-onset type 1 diabetes. Diabetes, 2009:32, 1250-1255.
28. Martin S., Herder C., Schloot N.C. et al.: Preservation of residua beta cel function in newly diagnosed type 1 diabetes by treatment with atorvastatin: DIATOR Trial. Diabetologia, 2009:52, suppl. 1, 199.
29. Trzonkowski P., Myśliwiec M., Marek N. et al.: Perspektywy terapii komórkowej w oparciu o limfocyty T CD4+ CD25+ w cukrzycy typu 1. Pediatric Endocrinology, Diabetes and Metabolism, 2010:16, supl. 1, 9.
30. Marek-Trzonkowska N., Myśliwiec M., Dobyszuk A. et al.: Therapy of type 1 diabetes with CD4(+)CD25(high)CD127-regulatory T cells prolongs survival of pancreatic islets – results of one year follow-up. Clin. Immunol., 2014:153, 23-30.
31. Imai J., Katagiri H., Yamada T. et al.: Regulation of beta cell mass by neuronal signals from the liver. Science, 2008:322, 1250-1254.
32. Brissowa M., Hong J.Y., Szostak A. et al.: Isle tmicroenvironment modulates beta cel proliferation and regeneration. ADA 2011, abstracts. 105-OR.
32a. Brissowa M., Aamodt K., Brachmachary P., Prasad N.: Isle tmicroenvironment, modulated by Vascular Endothelial Growth Factor-A signaling, promotes beta cel regeneration. Cell Metabolism, 2014:19, 498-511.
33. Pechhold K., Koczwara K., Zhu X. et al.: Blood glucose levels regulate pancreatic beta-cell proliferation during experimentally-induced and spontaneous autoimmune diabetes in mice. PloS ONE, 2009:4, e4827.
34. Porat S., Weinberg-Corem N., Tomowsky-Babaey S et al.: Control of pancreatic beta cell regeneration by glucose metabolism. Cell Metabolism, 2011:13, 440-449.
35. Dor Y., Brown J., Martinez I., Melton D.A.: Adult beta-cellsareformed by self-duplication rather than stem-cell. Nature, 2004:429, 1149-1154.
36. Huszarik K., Wright A., Keller K. et al.: Adjuvant immunotherapy increases beta cell regenerative factor Reg 2 in the pancreas of diabetic mice. The J. Immunology, 2010:185, 5120-5129.
37. Hill T., Krongly O., Nikoopour E. et al.: The involvement of interleukin-22 in the expression of pancreatic beta cell regenerative Reg genes. Cell Regeneration, 2013:2, 2-11.
38. Levetan C.: Distinctions between islet neogenesis and beta-cell replication: implications for reversal of type 1 and 2 diabetes. J. Diabetes, 2010:2, 76-84.
39. Desgraz R., Bonal C., Herrera P.L.: Beta cel regeneration: the pancreatic in trinsic faculty. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2011:22, 34-43.
40. Rieck S., Kaestner K.H.: Expansion of beta cell mass in responseio pregnancy. Trends Endocrinol. Metab., 2010:31, 151-158.
41. Liu H., Guz Y., Kadess M.H. et al.: Precursor cells in mouse islets generate new beta cells in vivo during aging and after islet injury. Endocrinology, 2010:151, 520-528.
42. Raghow R.: Betatrophin a liver-derived hormone for the pancreatic beta-cell proliferation. World J. Diabetes, 2013:4, 234-237.
43. Yi P., Park J.S., Melton D.A.: Betatrophin: a hormonet hat controls pancreatic beta cel proliferation. Cell, 2013:153, 747-758.
44. Espes D., Lau J., Corrlson P.O.: Increased circulating betatrophin in individuals with long-standing type 1 diabetes . Diabetologia, 2014:57, 50-53.
45. Jetton T.L., Everill B., Lausier J. et al.: Enhanced beta-cell mas without increased proliferation following chronic mild glucose infusion. Am. J. Physiol., Endocrinol. Metab., 2008:294, E679-687.
46. Xia B., Zhan X.R., Yi R., Yang B.: Can pancreatic duct-derived progenitors be a source of islet regeneration. Biochem. Biophys. Research Comm., 2009:383, 383-385.
47. Lee J., Sugiyama T., Liu Y. et al.: Expansion and conversion of human pancreatic ductal cells into insulin-secretin endocrine cells. Elife, 2013:2, e00940.
48. Bonner-Weir S., Li W.C., Ousiel-Yahalom L. et al.: Beta-cell growth and regeneration: replicationis only part of the story. Diabetes, 2010:10, 2340-2348.
49. Zhou Q., Brown J., Kanarek A. et al.: In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to beta cells. Nature, 2008:455, 627-632.
50. Aye T., Toshi E., Jemendy A.: Markers of beta cel maturity and neogenesis. Hormone Res., 2005:64, suppl. 1, 36.
51. Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. et al.: The DPP-4 inhibitor Vildagliptin increases pancreatic beta cel neogenesis and decreases apoptosis (ADA). Diabetes, 2005, suppl. 1, 141.
52. Gianani R.: Beta-cell regeneration in human pancreas. Semin. Immunopathol., 2011:33, 23-27.
53. Miyatsuka T., German M.S.: Glucosesensing throught glucokinase regulates islet cell neogenesis. ADA 2011, abstracts 1956-P.
54. Liang J., Leung P.S.: Combination effects of sitagliptin and losartan on the neogenesis and differentiation of pancreatic progenitor cells. ADA 2011, abstracts 1957-P.
55. Van Phuc P., Truc P.L.B., Thuy D.T. et al.: Regeneration of pancreatic beta cells of type 1 diabetic mouse by stem cell transplantation. IFMBE Proceding, 2010:27, 163-166.
56. Xu X., D’Hoker J., De Leu N. et al.: Islet regeneration. Stemcell therapy for diabetes. Humana Press, Tell Aviv, 2010, 105-122.
57. Zhao Y., Jang Z., Zhao T. et al.: Reversal of type 1 diabetes via islet beta cell regeneration following immune modulation by cordblood-derived multipotent stem cells. BMC Medicine, 2012:103, 1-11.
58. Pagliuca F.W., Millman J.R., Gurtler M., Melton D.A. et al.: Generation of functional human pancreatic beta cells in vitro. Cell, 2014:159, 428-439.
59. Chung C.H., Hao E., Piran R. et al.: Pancreatic beta-cell neogenesis by direct conversion from mature alfa-cells. Stem Cells, 2010:28, 1630-1638.
60. Thorel F., Nepote V., Avril I. et al.: Conversion of adult pancreatic alfa-cells to beta cells after extreme beta cell loss. Nature, 2010:464, 1149-1154.
61. Meier J.J., Bhushan A., Butler A.E. et al.: Sustained beta cellapoptosis in patients with long-standing type 1 diabetes: indirect evidence for islet regeneration? Diabetologia, 2005:48, 2221-2228.
62. Philips B., Nylander K., Harnaha J. et al.: A microsphere-based vaccine prevents and reverses new-onset autoimmune diabetes. Diabetes, 2008:57, 1544-1555.
63. Choi D., Woo M.: Executioners of apoptosis in pancreatic beta-cells not just for cel death. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010:298, E735-741.
64. Nekrep N., Wang J., Miyatsuka T., German M.S.: Signals from the neuralcrest regulate beta-cell mass in the pancreas. Development, 2008:135, 2151-2160.
65. Lausier J., Diaz W.C., Roskens V., La Rock K.: Vagal control of pancreatic beta cell proliferation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010:299, E786-793.
66. Medina A., Yamada S., Nara A. et al.: Involvement of the parasympathetic neurons system in the initiation of regeneration of pancreatic beta-cells. Endocrine J., 2013:69, 687-696.
