Endokrynol. Ped. 12/2013;1(42):29-36
DOI: 10.18544/EP-01.12.01.1438PDF

Efekty terapii rekombinowanym hormonem wzrostu dzieci z przejściowym częściowym niedoborem hormonu wzrostu – doniesienie wstępne

Barbara Krukowska-Andrzejczyk, Maria Kalina, Barbara Kalina-Faska

Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach


Słowa kluczowe: częściowy przejściowy niedobór hormonu wzrostu, terapia rekombinowanym hormonem wzrostu, idiopatycznie niski wzrost

Streszczenie

Wstęp. Za niedobór hormonu wzrostu (GHD) powszechnie uważa się jego stężenie w dwu testach stymulacyjnych nieprzekraczające 10 ng/ml. Dyskusyjna pozostaje kwestia leczenia rekombinowanym hormonem wzrostu (rGH) dzieci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu (pGHD), definiowanym jako stężenia GH pomiędzy 5 a 10 ng/ml. Celem pracy była ocena efektów terapii dzieci z częściowym przejściowym GHD leczonych rGH w porównaniu z nieleczoną grupą dzieci z idiopatyczną niskorosłością (ISS). Materiał i metody. Analizę przeprowadzono na podstawie dokumentacji medycznej zgromadzonej w Klinice Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej SUM w Katowicach. Do grupy pierwszej zakwalifikowano 21 pacjentów po zakończonej terapii rGH leczonych z powodu GHD, u których maksymalne stężenia GH przed leczeniem wynosiły pomiędzy 5 a 10 ng/ml, a po leczeniu odnotowano u nich wartości stężeń GH powyżej 10 ng/ml. Do grupy drugiej włączono 19 nieleczonych rGH pacjentów z ISS. Wyniki. W chwili diagnostyki niskorosłości wiek kalendarzowy i kostny dzieci w obydwu grupach był porównywalny. Nie wykazano statystycznie znamiennych różnic pomiędzy grupami w zakresie deficytu wzrostu w odniesieniu do średniej populacyjnej (HSDS0) jak również odchylenia od średniego wzrostu rodziców (HSDS0-mpSDS). Wzrosty końcowe uzyskane przez dzieci z pGHD po leczeniu rGH były porównywalne z ich wzrostami przewidywanymi i nie różniły się znamiennie od wysokości ciała dzieci w grupie nieleczonej rGH (p>0,05). Średni wzrost ostateczny wyrażony jako HSDSfin w obydwu grupach mieścił się w granicach normy dla populacji. Różnice pomiędzy wartościami HSDS fin i HSDS0 były porównywalne dla dzieci z pGHD i z idiopatycznym niskim wzrostem. Zysk wyrażony w HSDS dla poszczególnych grup wynosił powyżej 1 HSDS i różnica ta była istotna statystycznie (p<0.001). W grupie dzieci z pGHD zysk w HSDS był zależny od stopnia dojrzewania w momencie włączenia terapii rGH i większy u dzieci, u których leczenie rozpoczęto w wieku przedpokwitaniowym. Wnioski. Wstępne wyniki pracy wykazują, że wzrosty końcowe uzyskane przez dzieci z pGHD nie różnią się znamiennie od wzrostów uzyskanych w grupie dzieci nieleczonych. W celu zdefiniowania parametrów, które mogłyby decydować o optymalizacji leczenia dzieci z pGHD, konieczna jest wieloczynnikowa analiza przeprowadzona na większej grupie dzieci


Wstęp
Leczenie hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) prowadzone jest od ponad 40 lat. Wprowadzenie do terapii rekombinowanego hormonu wzrostu (rGH) w 1985 r. znacznie ułatwiło jego dostępność, dzięki czemu więcej pacjentów mogło zostać objętych leczeniem. Spowodowało to również poszerzenie kryteriów włączenia do terapii poprzez podniesienie granicznej wartości stężenia hormonu wzrostu (GH) [1]. Istnieje zgodność co do stosowania rGH u dzieci z ciężkim niedoborem hormonu wzrostu (sGHD), u których stężenia GH po stymulacji nie przekraczają 5 ng/ml. Natomiast nadal dyskusyjna pozostaje kwestia leczenia nim dzieci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu (pGHD), definiowanym w wielu krajach jako stężenia pomiędzy 5 a 10 ng/ml [2].
Na podstawie obserwacji prowadzonych w Klinice Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego (SUM) w Katowicach oszacowano, że u około 75 % dzieci po zakończeniu terapii rGH stwierdza się prawidłowe wydzielanie GH przez przysadkę, co wskazuje na przejściowy charakter niedoboru GH. Istotne jest więc stwierdzenie, jakie korzyści przynosi im terapia rGH w aspekcie wzrostu ostatecznego.
Celem pracy była ocena efektów terapii rGH u dzieci z częściowym przejściowym GHD w porównaniu z grupą dzieci z idiopatyczną niskorosłością (ISS), u których stwierdzono prawidłowe stężenia GH w testach stymulacyjnych i w związku z tym nie zostały zakwalifikowane do leczenia rGH.

Materiał i metody
Analizę przeprowadzono na podstawie dokumentacji medycznej zgromadzonej w Klinice Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej SUM w Katowicach. Do grupy pierwszej zakwalifikowano pacjentów po zakończonej terapii rGH leczonych z powodu GHD, u których maksymalne stężenia GH przed leczeniem wynosiły pomiędzy 5 a 10 ng/ml, a po leczeniu odnotowano u nich wartości stężeń GH powyżej 10ng/ml. Do grupy drugiej włączono pacjentów diagnozowanych z powodu niskorosłości, u których nie wykazano GHD (maksymalne stężenia GH w czasie diagnostyki powyżej 10 ng/ml).
Kryteriami wyłączenia z analizy były dzieci z aberracjami chromosomalnymi, zespołami dymorficznymi, dysplazjami kostnymi, urodzone z masą ciała za małą w stosunku do wieku ciążowego (SGA) lub wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrastania (IUGR), z chorobami przewlekłymi, w tym z zaburzeniami wchłaniania i trawienia, innymi endokrynopatiami oraz dzieci z nieprawidłowym obrazem przysadki w badaniach rezonansu magnetycznego. Z badania wyłączono również dzieci z rodzinnie uwarunkowanym niskim wzrostem (FSS, familial short stature). Wartość graniczną (HSDSgr) dla rozpoznania FSS określono wg wzoru (1) podanego przez Rankego [3]:


FSS rozpoznawano, gdy HSDS dziecka było powyżej wartości granicznej otrzymanej wg przedstawionej zależności. Postępowanie takie przyjęte jest w diagnostyce dzieci z ISS, a przez Hilczera i wsp. zostało przyjęte również w przypadku dzieci z GHD[4].
Na podstawie powyższych kryteriów do analizy włączono dwie grupy dzieci:
•    Grupa pierwsza – z częściowym przejściowym niedoborem GH (pGHD), leczona rGH (21 pacjentów – 12 chłopców i 9 dziewcząt).
•    Grupa druga – z idiopatycznie niskim wzrostem (ISS), nieleczona rGH (19 pacjentów, 12 chłopców i 7 dziewcząt).
Czynnikami, jakie porównywano w wymienionych grupach, były: liczba odchyleń standardowych od normy dla populacji wyrażona w HSDS w chwili rozpoznania oraz po osiągnięciu wzrostu końcowego, wiek kalendarzowy (CA), wiek kostny (BA), procentowe opóźnienie wieku kostnego (BA/CA * 100%), a także odchylenie wzrostu dziecka od wzrostu rodziców (HSDS0-mpSDS). Dla wszystkich dzieci obliczono, na podstawie metody Bayleya-Pinneau [5], wzrosty przewidywane (PH), które określają przybliżony wzrost pacjentów przy braku terapii rGH, oraz wyznaczono PH SDS. Zgodnie z podaną zależnością (2) otrzymano również wartości średniego odchylenia wzrostu rodziców od norm dla populacji (mpSDS, ang. mid-parental height) ogólnej, wyrażone jako mp SDS.:


Wyniki poddano weryfikacji statystycznej, stosując w pierwszej kolejności test Shapiro-Wilka – do zbadania typu rozkładu, a następnie standardowego algorytmu ANOVA, testu Tukeya, testu t-dla par oraz testu nieparametrycznego ANOVA Kruskala-Wallisa do sprawdzenia istotności statystycznej analizowanych różnic obliczanych wartości parametrów

Wyniki
Nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami w zakresie wieku kalendarzowego oraz wieku kostnego w chwili diagnostyki niskorosłości (p>0,05). Opóźnienie wieku kostnego, wyrażone w procentach, również było porównywalne w obydwu grupach. Wyniki zestawiono w tabeli I.

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic między grupami, w czasie diagnostyki wstępnej w zakresie odchylenia wzrostu od średniej dla populacji, wyrażonego w HSDS0, ani w zakresie niedoboru wzrostu w stosunku do wzrostu rodziców, wyrażonego jako HSDS0 – mpSDS. Różnice w średnich wartości PH SDS dla grup były nieistotne statystycznie i mieściły się w normie przyjętej dla populacji (ryc. 1). Powyższe dane, charakteryzujące grupy w odniesieniu do populacji przedstawiono w tabeli II.


Badane grupy różniły się pod względem stopnia dojrzewania. W grupie dzieci z ISS większość (57,9%) była w okresie przedpokwitaniowym, natomiast w grupie z pGHD więcej (61,9%) pacjentów wykazywało cechy dojrzewania w stadium II wg Tannera (tab. III).

Średni wzrost ostateczny, wyrażony jako HSDSfin, mieścił się w granicach normy dla populacji (ryc. 2) i był większy w porównaniu z HSDS0
w obydwu grupach. Różnice pomiędzy wartościami HSDS fin i HSDS0 dla dzieci z ISS oraz z pGHD były porównywalne w obydwu grupach, a zysk w HSDS dla poszczególnych grup wynosił średnio 1,6 dla pGHD (p<0,001) i 1,26 dla ISS (p<0,001). W grupie dzieci z pGHD zysk w HSDS był zależny od stopnia dojrzewania w momencie włączenia terapii rGH i był większy u dzieci, u których leczenie rozpoczęto w wieku przedpokwitaniowym (ryc. 4).
Średni wzrost ostateczny był zbliżony do wzrostu przewidywanego (PH) w obydwu grupach, przy czym różnice między grupami nie były istotne statystycznie (tabela IV, ryc. 3).

Wzrost końcowy wyrażony w HSDS fin różnił się od mpSDS o -0,27 dla pGHD 0,47 dla ISS, a różnice między grupami nie były istotne statystycznie (tabela IV). Odnotowano znamienny zysk HSDS w stosunku do mpSDS, który wynosił średnio 1,65 dla pGHD (p=<0,001) i 1,26 dla ISS (p<0,001).

Dyskusja
Jednoznaczna kwalifikacja pacjentów do leczenia rGH budzi nadal wiele kontrowersji [1, 6, 7]. O ile nie ma zastrzeżeń co do leczenia dzieci z całkowitym niedoborem GH, o tyle terapia dzieci z tzw. przejściowym niedoborem tego hormonu poddawana jest często krytycznej ocenie. W szeregu publikacji starano się ocenić efekty terapii dzieci z pGHD w porównaniu z dziećmi z sGHD [8, 9]. Niektóre badania porównujące parametry auksologiczne, w tym wzrosty przewidywane, wskazują jednoznacznie na większe podobieństwo wzrastania dzieci z pGHD do dzieci z ISS niż do pacjentów z sGHD, [10]. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleźliśmy natomiast badań oceniających wzrost dzieci z pGHD po zakończeniu leczenia w porównaniu z grupą dzieci z ISS niepoddanych terapii.
Ogólnie akceptowanym na świecie schematem postępowania w przypadku podejrzenia GHD jest oznaczenie stężenia GH w dwóch testach stymulacyjnych [11].W Polsce obecnie wymagany jest dodatkowo test nocny, czyli oznaczanie GH w 5 próbkach krwi pobranych w czasie snu w odstępach 30 minut [2]. Jako wartość graniczną dla stężenia GH, poniżej której można rozpoznać GHD, przyjęto 10 ng/ml. Poziom ten ustalony jest arbitralnie i nie jest on jednakowy na całym świecie, a w niektórych opracowaniach jako wartość graniczną przyjmuje się stężenia GH między 6 a 7 ng/ml [12, 13]. Rosenfeld i wsp. podkreślają nawet, że brak jest mocnych dowodów na jakikolwiek poziom odcięcia
dla testów stymulacyjnych [14]. W zasadzie żaden z dostępnych testów nie odznacza się ani stuprocentową czułością, ani stuprocentową swoistością [15–17]. Interpretacja wyników zależy nie tylko od rodzaju testu stymulacyjnego, ale również od metody oznaczenia GH [12]. Dodatkowo testy stymulacyjne wykonywane są w niefizjologicznych warunkach, a wyniki odznaczają się niską powtarzalnością [16, 18]. Większość dzieci, u których zdiagnozowano niedobór hormonu wzrostu i u których w rezonansie magnetycznym przysadki nie stwierdzono zmian patologicznych, miała prawidłowe wyrzuty GH w tych samych testach stymulacyjnych powtórzonych po kilku miesiącach [10, 19, 21]. Thomas i wsp. stwierdzili prawidłowe wydzielanie GH po zakończeniu terapii rGH u części badanych pacjentów z rozpoznaną SNP, szczególnie w przypadku stwierdzonego w dzieciństwie częściowego niedoboru GH [22].
Co więcej, w badaniu przeprowadzonym u zdrowych, prawidłowo rosnących dzieci poziom wydzielania GH spełniał kryteria kwalifikujące do rozpoznania GHD, gdyż w wielu przypadkach był poniżej 10 ng/ml. Połowa z nich miała stężenia poniżej 7 ng/ml, a jedna trzecia nawet poniżej 5 ng/ml [18, 20].
W Polsce dzieci do diagnostyki niskorosłości zgłaszają się najczęściej w okresie fizjologicznego zmniejszenia stężenia GH i w konsekwencji spadku tempa wzrastania w okresie przed lub wczesnopokwitaniowym, czyli między 9 a 13 rokiem życia. Może to skutkować nieprawidłowo niskimi stężeniami hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych i w konsekwencji być przyczyną kwalifikacji do leczenia rGH.
Hilczer i wsp. wykazali mniejszą skuteczność terapii w przypadku dzieci z pGHD w porównaniu z dziećmi z sGHD [23]. Zwracali uwagę na fakt, że w grupie pacjentów z pGHD osiągnięty wzrost końcowy odpowiadał nie tylko wzrostowi docelowemu, ale także wzrostowi przewidywanemu, obliczonemu przed rozpoczęciem leczenia. W ich badaniu pacjenci z sGHD osiągnęli wzrost końcowy znamiennie wyższy od prognozy wzrostowej przed leczeniem, podczas gdy u pacjentów z pGHD wzrost ostateczny odpowiadał przewidywanej wysokości ciała obliczonej przed rozpoczęciem terapii [8].
W kolejnej pracy, w której autorzy porównywali parametry auksologiczne w momencie diagnostyki niskorosłości oraz wzrosty przewidywane, stwierdzili oni, że więcej jest podobieństw pomiędzy pGHD i ISS niż pomiędzy pGHD i sGHD [10]. Na podstawie przeprowadzonych badań doszli do wniosku, iż celowe wydaje się stosowanie w praktyce klinicznej innych metod diagnostycznych i kryteriów kwalifikacji dzieci z niedoborem wzrostu do terapii GH niż sama wartość progowa wyrzutu GH w testach stymulacyjnych na poziomie 10 ng/ml [10].
Z drugiej strony w piśmiennictwie dotyczącym metod przewidywania wzrostu ostatecznego zwraca się uwagę na fakt, że metody obliczania wzrostu ostatecznego są nieprecyzyjne i obarczone dużym błędem [24]. Powszechnie stosowana w Polsce metoda Bayleya-Pinneau może zawyżać wzrost ostateczny średnio o 2–4 cm [5, 25].
Wstępne wyniki badań naszej pracy wykazują, że wzrosty końcowe uzyskane przez dzieci z pGHD nie różnią się znamiennie od wzrostów uzyskanych w grupie dzieci z ISS nieleczonych rGH. Warto zauważyć, że w momencie diagnostyki średnie odchylenie wzrostu od norm dla populacji było porównywalne w obydwu grupach i mieściło się poniżej -2HSDS. Po osiągnięciu wzrostu końcowego wartości HSDS również nie różniły się istotnie między grupami, a ich wartość średnia mieściła się w granicach normy dla populacji. Z przyczyn etycznych trudne jest dobranie grupy kontrolnej pGHD nieleczonej rGH, ale pośrednio o miernej korzyści takiej terapii świadczy fakt, że wzrost końcowy w obu analizowanych przez nas grupach był zbliżony do wzrostu przewidywanego obliczonego przed włączeniem terapii, a różnice pomiędzy grupami nie były istotne statystycznie.
Z danych piśmiennictwa oraz przeprowadzonego badania wynika, że należy poszukiwać innych czynników warunkujących rozpoczęcie leczenia w grupie dzieci z pGHD niż przyjęty arbitralnie poziom wyrzutu GH 10 ng/ml. Oczkowska i Ginalska-Malinowska jednoznacznie wykazały różnice auksologiczne między dziećmi z trwałym i przejściowym GHD, a jako cechy pozwalające na wykluczenie trwałego GHD, przy braku podłoża organicznego, uznały tempo wzrastania powyżej 5,2 cm/rok, wskaźnik opóźnienia wieku kostnego większy niż 76,9 %, niedobór wysokości w odniesieniu do wysokości rodziców mniejszy niż 1,65 SD oraz ujawnienie niedoboru wysokości po 12 roku życia [32]. Na podstawie przeprowadzonego badania doszły do wniosku, że uzyskane dane silniej przemawiają za wyjściową odmiennością obu grup pacjentów niż za zjawiskiem normalizacji wydzielania hormonu wzrostu po osiągnięciu dojrzałości.
W przeprowadzonej przez nas analizie nie odnotowałyśmy, poza poziomem wydzielania GH, istotnych różnic auksologicznych pomiędzy grupą dzieci z pGHD i ISS w momencie diagnostyki niskorosłości. Biorąc jednak pod uwagę fakt, że punkty odcięcia stężeń GH w oznaczeniach laboratoryjnych mają charakter umowny, a przez niektórych badaczy stężenia GH już powyżej 7 ng/ml wykluczają GHD, można z dużym prawdopodobieństwem założyć, że analizowani przez nas pacjenci byli jednorodną grupą pod względem wydzielania GH. Dlatego też można przyjąć, że grupę kontrolną dla pacjentów z pGHD stanowią dzieci z ISS, które w Polsce nie są leczone rGH.
Terapia rGH dzieci z ISS prowadzona jest w USA i siedmiu innych krajach [26], jednak dane z piśmiennictwa wskazują na jej mierną skuteczność (poprawa wzrostu ostatecznego średnio o 3–4 cm). Efekty te przy wysokich kosztach leku są więc znacznie mniejsze od oczekiwanych [27, 28]. Jednocześnie stosowana dawka rGH jest wyższa w przypadku dzieci z ISS (0,3–0,37 mg/kg/tydz.) [26] w porównaniu z pacjentami z GHD (0,2 mg/kg/tydz) [2], co zwiększa ryzyko niekorzystnego wpływu podwyższonego stężenia IGF-1. Zwolennicy stosowania tego leczenia prezentują opinię, że niski wzrost może mieć ujemny wpływ na psychikę dziecka. Jednakże dane z piśmiennictwa nie pozwalają jednoznacznie stwierdzić, że terapia dzieci z ISS poprawia jakość ich życia [19, 30]. Brak jest też ewidentnych dowodów na potwierdzenie istniejących stereotypów, że niski wzrost warunkuje gorszą jakość życia [30, 31].
Należy zwrócić uwagę, że badane przez nas grupy nie były jednorodne pod względem dojrzewania, a największe efekty terapii odnotowano
u dzieci, u których substytucja rGH była rozpoczęta przed okresem dojrzewania. Wydaje się więc zasadne przeprowadzenie szczegółowej analizy wpływu stadium dojrzewania w momencie włączenia leczenia na jego efekty.
Podsumowując, wstępne wyniki badań naszej pracy wskazują, że wzrosty końcowe uzyskane przez dzieci z pGHD nie różnią się znamiennie od wzrostów uzyskanych w grupie dzieci ISS nieleczonych rGH. W celu zdefiniowania parametrów, które mogłyby decydować o optymalizacji leczenia dzieci z pGHD, konieczne jest przeprowadzenie badań na większej grupie dzieci oraz analiza czynników wpływających u nich na wzrost ostateczny. Ta kwestia pozostanie przedmiotem dalszych naszych badań.

Wykaz skrótów:
BA – ang. bone age – wiek kostny, CA – ang. calendar age – wiek kalendarzowy, FSS – ang. familial short stature – rodzinnie uwarunkowany niski wzrost, GH – ang. growth hormone – hormon wzrostu, GHD – ang. growth hormone deficiency – niedobór hormonu wzrostu, HSDS – ang. height standard deviation score – wartość wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu, ISS – idiopathic short stature – idiopatycznie niski wzrost, IUGR – ang. intrauterine growth retardation – wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania, pGHD – ang. partial growth hormone deficiency – częściowy niedobór hormonu wzrostu, PH – ang. predicted height – wzrost przewidywany, rGH – ang. recombinant growth hormone – rekombinowany hormon wzrostu, SGA – ang. small for gestational age – dziecko za małe w stosunku do wieku ciążowego, SD – ang. standard deviation – odchylenie standardowe, SDS – ang. standard deviation score – wskaźnik SD, sGHD – ang. severe growth hormone deficiency – ciężki niedobór hormonu wzrostu, SNP – somatotropinowa niedoczynność przysadki

Piśmiennictwo

1. Rappaport R.; Growth Hormone Deficiency: Optimizing Therapy and New Issues; Indian. J. Pediatr. 2012:79, 224-228

2. Ranke M.B.; Towards a consensus on the definition of idiopathic short stature; Horm. Res. 1996:45, 64-66

3. Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R. et al.; Parentally-adjusted deficit of height as a prognostic factor of the effectiveness of growth hormone (GH) therapy in children with GH deficiency; Neuroendocrinol. Lett. 2006:27, 149-152

4. Bueno Lozano L., Ruibal Francisco J.L., Reverte Blanc F. et al.; Accuracy of three methods of height prediction in a group of variant short stature children; An .Esp. Pediatr. 1998:49, 27-32

5. Smyczyńska J., Stawerska R., Lewiński A. et al.; Czy obniżone wydzielanie hormonu wzrostu po zaśnięciu jest czynnikiem prognostycznym skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki?; Endokrynol. Ped. 2011:4, 9-18

6. Richmond E.J., Rogol A.D.; Growth hormone deficiency in children; Pituitary 2008:11, 115-120

7. Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R. et al.; Ocena auksologicznych wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki w zależności od wydzielania hormonu wzrostu przed rozpoczęciem terapii; Endokrynol. Ped. 2005:4, 31-38

8. Mysłek-Prucnal M., Bieniasz J., Noczyńska A.; Obserwacja dzieci z całkowitą i częściową somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) leczonych hormonem wzrostu (GH); Ped. Endocrinol. Diab. and Metab. 2010:16, 33-38

9. Smyczyńska J., Lewiński A., Hilczer M. et al.; Częściowy niedobór hormonu wzrostu (GHD) u dzieci – więcej podobieństw do idiopatycznej niskorosłości niż do ciężkiego GHD; Endokrynol. Pol. 2007: 58, 182-187

10. GH Research Society; Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary of the GH Research Society; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85, 3990-3993

11. Terapeutyczne programy zdrowotne 2012; Leczenie niskorosłych dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP); Załącznik Nr 19 Zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011

12. Chaler E.A., Ballerini G., Lazzati J.M. et al.; Cut-off values of serum growth hormone (GH) in pharmacological stimulation tests (PhT) evaluated in short-statured children using a chemiluminescent immunometric assay (ICMA) calibrated with the International Recombinant Human GH Standard 98/574; Clin. Chem. Lab. Med. 2012: Sep, [Epub ahead of print]

13. Binder G.; Growth hormone deficiency: new approaches to the diagnosis; Pediatr. Endocrinol. Rev. 2011:9, 535-537

14. Rosenfeld R.G., Albertson-Wikland K., Cassorla F. et al.; Diagnostic controversy: the diagnosis of Childhood growth hormone deficiency revisited; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995:80, 1532-1540

15. Guyda H.J.; Growth hormone testing and the short child; Pediatr. Res. 2000:48, 579-580

16. Hilczer M., Smyczyńska J., Lewinski A.; Limitations of clinical utility of growth hormone stimulating tests in diagnosing children with short stature; Endocrine. Regul. 2006:40, 69-75

17. Van der Broeck J., Hering P., Van de Lely A., Hokken-Koelega A.; Interpretative difficulties with growth hormone provocative retesting in childhood-onset growth hormone deficiency; Horm. Res. 1999:51, 1-9

18. Ghigo E., Bellone J., Aimaretti G., Bellone S. et al.; Reliability of provocative tests to assess growth hormone secretory status. Study in 472 normally growing children; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996: 81, 3323-3327

19. Loche S., Bizzari C., Maghnie M. et al.; Results of early reevaluation of growth hormone secretion in children with apparent growth hormone deficiency; J. Pediatr. 2002: 140, 445-449

20. Mauras N., Walton P., Nicar M., Welch S., Rogol A.D.; Growth hormone stimulation testing in both short and normal statured children: use of an immunofunctional assay; Pediatr. Res. 2000: 47, 614-618

21. Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R. et al.; Stability of insulin like growth factor-I concentration despite divergent results of repeated growth hormone stimulating tests indicates poor reproducibility of test results; Endocrine. Regul. 2006:40, 37-45

22. Thomas M., Massa G., Maes M. et al.; Belgian Study Group for Paediatric Endocrinology (BSGPE): Growth hormone (GH) secretion in patients with childhood-on-set GH deficiency: retesting after one year of therapy and at final height; Horm .Res. 2003: 59, 7-15

23. Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R. et al.; Ocena auksologiczna wskaźników skuteczności leczenia hormonem wzrostu dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki w zależności od wydzielania hormonu wzrostu przed rozpoczęciem terapii; Endokrynol. Ped. 2005:4, 31-38

24. Krajewska-Siuda E., Małecka-Tendera E., Krajewski-Siuda K.; Are short boys with constitutional delay of growth and puberty candidates for rGH therapy according to FDA recommendations?; Horm. Res. 2006:65,192-196

25. Krajewska-Siuda E., Małecka-Tendera E., Krajewski-Siuda K.; Ocena metod prognozowania wzrostu ostatecznego u chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrasta; Endokrynol. Ped. 2005:3, 39-44

26. Cohen P., Rogol A.D., Deal C.L., Saenger P. et al.; Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008:93, 4210-4217

27. Deodati A., Cianfarani S.; Impact of growth hormone therapy on adult height of children with idiopathic short stature: systematic review; BMJ 2011:342, c7157

28. Bryant J., Baxter I., Cave C.B. et al.; Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents; Cochrane Database of Systematic Reviews 2007

29. Ferguson L.A.; Growth Hormone Use in Children: Necessary or Designer Therapy?; J. Pediatr. Health Care 2010:25, 24-30

30. Krukowska-Andrzejczyk B., Kalina M., Małecka-Tendera E.; Czy terapia rekombinowanym hormonem wzrostu ma wpływ na poprawę jakości życia dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem?; Endokrynol. Ped. 2011:3, 59-66

31. Wheeler P.G., Bresnahan K., Shephard B.A. et al.; Short Stature and Functional Impairment; A Systematic Review. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2004:158, 236-243

32. Oczkowska U., Ginalska-Malinowska M.; U którego z dzieci hormon wzrostu utrzyma się przez całe życie?; Endokrynol. Ped. 2005:4, 9-13

szukanie zaawansowane »

Podobne artykuły

Ocena wyników leczenia hormonem wzrostu polskich pacjentów z idiopat ...

Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u ...

Jakie powinno być rozpoznanie i sposób postępowania u dzieci z praw ...

Wskaźniki auksologiczne i wyniki badań hormonalnych wykonanych przed ...

Zastosowanie Kwestionariusza Samopoczucia Dziecka Leczonego Hormonem ...

polski | english | Logowanie
ISSN: 1730-0282
e-ISSN: 1898-9373
TOWARZYSTWO|CZASOPISMO|REDAKCJA|REGULAMIN|PRENUMERATA|KONKURS|KONTAKT