Endokrynol. Ped. 9/2010;4(33):41-48
DOI: 10.18544/EP-01.09.04.1295
Programowanie otyłości rozpoczyna się w okresie płodowym – rola leptyny
1Klinika Endokrynologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
2Zakład Propedeutyki Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
Słowa kluczowe: otyłość, programowanie, tkanka tłuszczowa, leptyna
Streszczenie
Wobec realnej epidemii otyłości wśród dzieci i dorosłych konieczne stają się badania mające na celu ustalenie jej przyczyn. Hipoteza, że szlaki metaboliczne (zarówno połączenia neuroendokrynne, jak i synteza substancji aktywnie czynnych) są programowane podczas tzw. krytycznych okresów rozwojowych, pozwala przypuszczać, że choroba ta ma swój początek w okresie życia wewnątrzmacicznego i noworodkowego. Wśród czynników modyfikujących właściwości centralnego układu nerwowego w tym okresie, mogących wpływać na późniejszą masę ciała i powstawanie otyłości, wymieniany jest stan odżywienia płodu i noworodka. Za ważny miernik stanu odżywienia a także czynnik wzrostu i rozwoju uważana jest leptyna. Informuje ona centralny układ nerwowy o stanie dostępnych rezerw energetycznych oraz wpływa na pobieranie i wydatkowanie energii, dostosowując ważne procesy fizjologiczne do zasobów energetycznych skumulowanych w tkance tłuszczowej
Wstęp
Otyłość to stan, w którym nadmiar magazynowanego w organizmie tłuszczu jest zagrożeniem dla zdrowia. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała otyłość za jedno z dziesięciu największych zagrożeń zdrowotnych i oszacowała, że osób z nadmierną masą ciała jest na świecie więcej niż osób niedożywionych [1]. Otyłość osiągnęła rozmiary epidemii. Z danych światowych wynika, że około 1,6 biliona osób powyżej piętnastego roku życia ma nadwagę (BMI > 25 kg/m2), a około 400 milionów to osoby otyłe (BMI > 30 kg/m2). Wśród dzieci poniżej piątego roku życia nadwagę lub otyłość mają 22 miliony osób [2]. Statystyki europejskie podają, że w ciągu ostatnich 20 lat liczba przypadków otyłości wzrosła trzykrotnie i przewiduje się, że do roku 2010 będzie 150 milionów otyłych dorosłych (co stanowić będzie 20% populacji) i 15 milionów otyłych dzieci (10% populacji) [3, 4]. Niepokojące są też polskie dane, z których wynika, że nadwagę ma 72% mężczyzn (w tym 28% stanowią otyli) i 60% kobiet (w tym 29% otyłych), a od 3,4% do 9,4% populacji stanowią otyłe dzieci [5, 6]. Badania epidemiologiczne dowodzą, że liczba otyłych dzieci niepokojąco wzrasta. Analizując okres między latami 1994 i 2000 stwierdzono, że odsetek ich zwiększył się z 8% do 18% [7, 8]. Niestety otyłe dziecko często staje się otyłym dorosłym. Jak wynika z obserwacji epidemiologów, 25% otyłych 6-latków i aż 75% otyłych 12-latków będzie otyłymi dorosłymi, w przyszłości narażonymi na liczne powikłania [9].
Czynniki warunkujące otyłość
Uważa się, że masa ciała jest efektem równowagi pomiędzy dostarczaniem i wydatkowaniem energii. Jeżeli pobieranie energii jest zbyt duże w stosunku do wydatków, ewentualnie wydatki energetyczne za małe, stopniowo rozwija się otyłość. Ten brak równowagi w bilansie energetycznym może być spowodowany zarówno przez czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Nie ma zgodności co do stopnia udziału genów i środowiska w powstawaniu otyłości [10, 11]. Wyniki badań publikowanych od roku 1997 oceniają dziedziczenie otyłości na poziomie 55–85% [12, 13]. Na czynniki genetyczne wskazują badania populacyjne, z których wynika, że otyli rodzice częściej niż rodzice szczupli mają otyłe dzieci. Jeżeli oboje rodzice są otyli, 2/3 ich dzieci będzie otyłych, jeżeli jedno z rodziców jest otyłe, otyła będzie blisko połowa ich dzieci [14]. Obserwacje kliniczne prowadzone na bliźniętach monozygotycznych i dyzygotycznych wychowywanych razem wskazują, że czynniki genetyczne mogą odgrywać bezpośrednią rolę w powstaniu otyłości lub zwiększać podatność na jej rozwój [15, 16]. Przykładem bezpośrednich zależności są genetycznie uwarunkowane zespoły chorobowe, w których dochodzi do nadmiernego gromadzenia się tkanki tłuszczowej w organizmie. Należą do nich: zespół Pradera–Williego, zespół Laurence’a–Moona–Biedla, zespół Cohena, zespół Carpentera czy zespół Downa. Niektóre przypadki otyłości związane są z mutacją pojedynczych genów, takich jak chociażby gen receptora 4 melanokortyny (MC4R), gen roopiomelanokortyny (POMC), gen receptora dopaminy D4 (DRD4), gen receptora aktywowanego proliferatora peroksysomu y2 (PPARy2) czy też gen leptyny [17, 18]. Uważa się jednak, że otyłość jest cechą poligenową i u większości ludzi o skłonności do otyłości decydują mutacje wielu genów. Wykryto, że w regulację masy ciała zaangażowanych jest ich ponad 400 [19, 20]. Mutacje mogą dotyczyć genów związanych z regulacją pobierania pokarmu, poziomem podstawowej przemiany materii, dojrzewaniem komórek tkanki tłuszczowej, aktywnością enzymów odpowiedzialnych za gospodarkę tłuszczową czy węglowodanową.
Przeważająca większość czynników genetycznych prowadzi do otyłości wtedy, gdy zaistnieją specyficzne warunki środowiska. Dotyczy to zarówno środowiska wspólnego, jak i środowiska specyficznego. Środowisko wspólne to wspólne doświadczenia osób należących do jednej rodziny – obejmuje takie elementy, jak osobowość poszczególnych członków rodziny, wzajemne relacje między członkami rodziny, status socjoekonomiczny rodziny (a więc dostęp do żywności, jakość i ilość pożywienia) i tradycje rodzinne (sposób spędzania czasu, aktywność fizyczna). Środowisko specyficzne to indywidualne doświadczenia środowiskowe, począwszy od środowiska wewnątrzmacicznego.
Związane jest ono z wpływem takich czynników, jak choroby, urazy, odmienne doświadczenia szkolne, zróżnicowane postawy rodziców wobec dzieci, przynależność do odmiennych grup rówieśniczych [21]. Czynniki genetyczne i środowiskowe zwykle są ze sobą powiązane. Współczesne badania pozwalają na wysunięcie wniosków, że ekspresja genów modyfikowana jest przez środowisko, a genotyp jednostki może pośredniczyć w oddziaływaniach środowiskowych [22]. Zależność między czynnikami genetycznymi, środowiskowymi i otyłością próbuje wyjaśnić hipoteza „oszczędnego genotypu”, zaproponowana w roku 1962 przez Neela [23]. Według niej nasi przodkowie żyjący w warunkach przewlekłego niedoboru żywności, mieli genotypy determinujące zdolność do gromadzenia energii w postaci zapasów. Te korzystne dawniej genotypy przetrwały do czasów współczesnych i kiedy ich nosiciel przebywa w środowisku niczym nieograniczonego dostępu do pożywienia powodują one nadmierne gromadzenie energii w postaci tłuszczu i otyłość.
Rola tkanki tłuszczowej
Otyłość to nie tylko stan patologicznego zwiększenia się ilości tkanki tłuszczowej w organizmie, ale też stan zwiększonego wydzielania aktywnych biologicznie adipocytokinin (adipokin), które w sposób auto-, para- i endokrynny oddziaływają na adipocyt oraz na odległe narządy i tkanki, modyfikując funkcjonowanie układu metabolicznego ustroju [24–28]. Auto- i parakrynnie działające adipocytokiny regulują podziały komórkowe i różnicowanie adipocytów oraz dopasowują metabolizm tkanki tłuszczowej do potrzeb energetycznych organizmu.
Uwalniane do krwi, dzięki obecności swoistych receptorów na powierzchni komórek docelowych, działają jak klasyczne hormony, wpływając na metabolizm tkanek i narządów. Tak więc za pośrednictwem adipocytokinin tkanka tłuszczowa komunikuje się z innymi tkankami i narządami, a zmiany metabolizmu i masy tkanki tłuszczowej znajdują odbicie w zmianach metabolicznych całego organizmu [29–32]. Wytworzone przez tkankę tłuszczową adipocytokiny biorą udział w metabolizmie glukozy i lipidów (adiponektyna, leptyna, wisfatyna, rezystyna), w odpowiedziach immunologicznych ustroju (leptyna, adiponektyna, rezystyna), w kontroli ciśnienia tętniczego (leptyna, angiotensynogen). Adipokiny uczestniczą też w procesach krzepnięcia krwi (leptyna, inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1), w angiogenezie (naczyniowy śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), wpływają na płodność (leptyna, adiponektyna) i regulują uczucie łaknienia (leptyna). Mają one działanie endokrynne w obrębie wątroby, mięśni szkieletowych, komórek ß trzustki, mózgu, układu naczyniowego i rozrodczego [33–35]. Czynność dokrewna tkanki tłuszczowej to także jej udział w metabolizmie hormonów steroidowych. W adipocytach dochodzi do ekspresji szeregu enzymów, w tym aromatazy, która kontroluje konwersję androgenów do estrogenów. Tu też syntetyzowana jest dehydrogenaza 11-beta-hydroksysteroidowa typu l, która odpowiada za konwersję nieaktywnego w aktywny hormonalnie kortyzol. Proces ten nie ma znaczącego wpływu na stężenie tego hormonu w krążeniu ogólnym, jednak może uczestniczyć w rozwoju insulinooporności [36]. Komórki tłuszczowe oprócz oddziaływania na inne tkanki za pomocą adipocytokinin mają również zdolność odbioru informacji. Wyposażone są bowiem w liczne receptory, które warunkują ich wrażliwość na różnorodne czynniki regulujące, a tym samym umożliwiają interakcje tkanki tłuszczowej z układem dokrewnym, nerwowym i odpornościowym [36, 37].
Programowanie otyłości w okresie płodowym
W rozwoju ontogenetycznym człowieka mechanizmy odpowiedzialne za regulację jego procesów metabolicznych rozwijają się bardzo wcześnie. Stwierdzono istnienie tzw. krytycznych okresów rozwojowych, do których zalicza się okres życia płodowego i okres noworodkowy. W tym czasie szybko rozwijający się organizm dziecka jest szczególnie podatny na czynniki zewnętrzne, takie jak stan metaboliczny i hormonalny matki czy pośrednio, czynniki środowiskowe [38, 39]. Teoria epigenetyczna Waddingtona zakłada, że czynniki te mogą regulować aktywność genów (bez zmiany ich struktury) tak, aby wykształcić fenotyp dający największe szanse przeżycia [40, 41].
Badania dowodzą, że podczas życia płodowego czynniki pochodzące spoza organizmu matki oraz czynniki matczyne nakładają się na genetyczne uwarunkowania płodu, wpływając na dojrzewanie jego układu nerwowego, na wykształcanie się określonych połączeń nerwowych i neuroendokrynnych [42–44]. W tym okresie programowane są określone reakcje na bodźce oraz ustalane są późniejsze
zachowania żywieniowe, apetyt i metabolizm, warunkujące utrzymywanie należnej masy ciała. Wczesne programowanie określonych zachowań w życiu późniejszym możliwe jest dzięki „plastyczności” układu nerwowego w okresie płodowym i noworodkowym [45, 46]. Zaproponowana przez Halsa i Barkera „teoria oszczędnego fenotypu” sugeruje, że w odpowiedzi na niedostateczne odżywianie zagrożony płód próbuje zmaksymalizować swoje szanse na przeżycie [47]. Programuje więc swoje procesy metaboliczne tak, aby sprostać złym warunkom odżywiania w życiu płodowym, ale też i w pozapłodowym. W odpowiedzi na ograniczenia środowiskowe przed i tuż po urodzeniu odbywa się programowanie poziomu magazynowanej energii (tzw. energetycznego punktu nastawczego, ang. energy balance set point, homeostatic set point) [48, 43]. Ograniczony dostęp substancji odżywczych sprawia, że płód „zostaje zaprogramowany” na maksymalne magazynowanie substancji energetycznych, takich jak tłuszcz. Zaprogramowane in utero reakcje, które sprawdzały się w określonych warunkach życia wewnątrzmacicznego i były przydatne zaraz po urodzeniu, mogą być niekorzystne w późniejszym życiu. Dzieje się tak, kiedy w okresie życia wewnątrzmacicznego odżywianie jest niedostateczne, a po porodzie ilość składników odżywczych jest wystarczająca lub nadmierna. Nastawione na nieustanne magazynowanie energii mechanizmy regulacyjne doprowadzają do powstawania otyłości [49, 50].
Obserwacje kliniczne wskazują, że masa urodzeniowa noworodka w dużej mierze warunkowana jest przez środowisko wewnątrzmaciczne [51]. Dowodzą również, że istnieje związek pomiędzy odżywianiem płodowym i noworodkowym a ilością i rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej w dorosłym życiu. Noworodki, których urodzeniowa masa ciała jest zbyt mała lub zbyt duża w stosunku do wieku płodowego mają większą skłonność do rozwoju otyłości i zaburzeń metabolicznych niż noworodki z prawidłową masą urodzeniową. Przykładem są dzieci, które urodziły się z masą ciała za małą w stosunku do wieku płodowego. Mają one zwiększone tempo wzrastania we wczesnym okresie życia zewnątrzmacicznego (ang. catch-up growth), które początkowo jest zjawiskiem korzystnym, ale w przyszłości może prowadzić do otyłości [52, 53].
Mechanizmy programowania przyszłej masy ciała w okresie płodowym nie są dobrze poznane. Uważa się, że główne znaczenie w tym procesie ma rozwój komórek tłuszczowych oraz powstawanie sieci neuroendokrynnych połączeń związanych z równowagą energetyczną ustroju i regulacją apetytu. Z rozwojem komórek tłuszczowych ściśle wiąże się synteza i wydzielanie adipokinin, wśród których na pierwszym miejscu wymieniana jest leptyna. Sugeruje się, że otyłość w wieku dziecięcym i dorosłym może zależeć od programowania syntezy i sekrecji leptyny przez adipocyty i wykształcania się osi tkanka tłuszczowa–mózg (ang. FAT–brain axis) w okresie płodowym i okołoporodowym [54].
Synteza leptyny u płodu rozpoczyna się prawdopodobnie już z początkiem lipidogenezy płodowej, pomiędzy szóstym i dziesiątym tygodniem życia płodowego. Leptyna płodowa produkowana jest głównie w białej tkance tłuszczowej, chociaż są dowody, że źródłem leptyny jest także brunatna tkanka tłuszczowa. Znaczący rozwój tkanki tłuszczowej rozpoczyna się od 32–34 tygodnia życia płodowego. Stąd też niskie stężenie leptyny u płodu, stwierdzane w pierwszej połowie życia płodowego, znacząco wzrasta pod koniec trzeciego trymestru [55–57]. Oprócz tkanek płodowych leptyna syntetyzowana jest również w łożysku. Większość, bo 98,4–95%, leptyny łożyskowej wydzielana jest do krążenia matki, a tylko niewielki procent (1,6–5%) do krążenia płodowego [58, 59]. Łożysko jest również miejscem ekspresji genu receptora leptyny, co wskazuje, że będąc źródłem leptyny stanowi ono także cel jej działania. Udowodniono, że leptyna matki może regulować rozwój łożyska, a przechodząc przez łożysko wpływać na płód [60–62].
Badania eksperymentalne dowodzą, że leptyna bierze udział w rozwoju płodowego układu oddechowego, kości, układu pokarmowego i układu krwiotwórczego. Wykazano obecność jej receptorów na fibroblastach, komórkach nabłonka oddechowego i komórkach płuc płodu odpowiedzialnych za wydzielanie surfaktantu [63, 64]. Obecność receptorów w chrząstkach wzrostowych wskazuje na działanie leptyny jako czynnika wzrostu kośćca. Wpływa ona na proliferację i różnicowanie się chondrocytów, jak również kontroluje przebudowę kości płodu przez zwiększenie różnicowania się komórek zrębu szpikowego do osteoblastów i zmniejszanie resorpcji kości [65,66]. Stwierdzono, że leptyna stymuluje namnażanie i różnicowanie się komórek płodowego woreczka żółciowego i wątroby. Wpływa ona na dojrzewanie błony śluzowej jelit oraz poprzez hamowanie apoptozy komórek wydłuża czas przeżycia komórek nabłonka przewodu pokarmowego u noworodków [67]. Leptyna pobudza hematopoezę i limfopoezę płodową, odgrywa również rolę w procesach płodowej angiogenezy [68, 69]. Uważa się również, że leptyna bierze udział w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego płodu. Przemawiają za tym badania eksperymentalne, które wykazały obecność dużej ilości receptorów leptyny w mózgach płodów mysich oraz zaburzenia strukturalne wynikające z niedoboru leptyny. Stwierdza się je w mózgach myszy ob/ob, które mają defekt w genie OB i nie wytwarzają leptyny, i myszy db/db, u których na skutek defektu genu DB (kodującego receptor leptyny) sygnał leptynowy nie może być przekazywany w obrębie mózgu. Brak działania leptyny powoduje obniżenie masy mózgu, strukturalne defekty neuronów, nieprawidłową mielinizację oraz niedojrzałą ekspresję niektórych białek neuronalnych i glejowych w korze nowej, hipokampie, prążkowiu i pniu mózgu [70–73]. Leptyna wydaje się też czynnikiem wzrostu nerwów podczas dojrzewania podwzgórza. W przypadku niedoboru leptyny obserwuje się poważne zmniejszenie gęstości połączeń nerwowych pomiędzy jądrem łukowatym a jądrami przykomorowym, bocznym i grzbietowo-przyśrodkowym, regionami związanymi z kontrolą równowagi energetycznej [74–76]. Wykazano, że leptyna zmniejsza ekspresję peptydów pobudzających łaknienie, takich jak neuropeptyd Y (NPY), białko Agouti (AGRP), hormon koncentrujący melaninę (MCH) i oreksyny, a zwiększa ekspresję peptydów hamujących łaknienie, takich jak proopiomelanokortyna (POMC), transkrypt regulowany przez kokainę i amfetaminę (CART), a także hormon uwalniający kortykotropinę (CRH) i hormon uwalniający tyreotropinę (TRH), wywołując uczucie sytości i hamując uczucie głodu [77–80].
Rola leptyny w homeostazie masy ciała nie ogranicza się jedynie do regulacji łaknienia. Leptyna wykazuje silne interakcje z wieloma systemami neurohormonalnymi na poziomie ośrodkowego układu nerwowego oraz na obwodzie. Wchodzi w interakcje z hormonem wzrostu (receptory dla GH należą do tej samej rodziny, co receptory dla leptyny), wydaje się stymulować przysadkę do wydzielania GH poprzez hamowanie podwzgórzowej produkcji somatostatyny, oraz zwiększać sekrecję GH przez bezpośredni wpływ na komórki somatotropowe przysadki [81]. Oprócz stymulacji wydzielania GH leptyna ma również wpływ na wydzielanie hormonów tarczycy i insuliny, które mają istotne znaczenie w rozwoju płodu i noworodka. Zmniejszone stężenie leptyny powoduje zmniejszenie wydzielania hormonów tarczycy [82, 83]. Leptyna zwiększa wrażliwość komórek na insulinę w tkankach obwodowych oraz zwiększa wychwyt i utlenianie glukozy w mięśniach szkieletowych [84, 85, 24]. Wpływa również na termogenezę. Ostatnie badania wskazują na rolę leptyny w regulacji białek mitochondrialnych, takich jak termogenina (UCP-1), specyficzna dla brunatnej tkanki tłuszczowej. Białko to ważne jest w zainicjowaniu termogenezy bezdrżeniowej u noworodków, podczas przejścia z życia wewnątrz- do zewnątrzmacicznego [86, 87].
O tym, że leptyna jest ważnym czynnikiem wzrostu i rozwoju płodu, może świadczyć wysoki poziom jej ekspresji, jak też ekspresji receptora leptyny w łożysku i w tkankach płodu [88]. Jej stężenie zależy wprost proporcjonalnie od ilości tkanki tłuszczowej. Jest niższe u noworodków przedwcześnie urodzonych i u noworodków o masie urodzeniowej zbyt niskiej w stosunku do wieku płodowego, a wyższe u noworodków o zbyt dużej masie urodzeniowej [89–93].
Jak wynika z podanych informacji, leptyna jest nie tylko wskaźnikiem masy ciała, ale już wewnątrzmacicznie odpowiada za prawidłowe wykształcenie się szlaków nerwowych związanych z przyjmowaniem pokarmu i regulacją łaknienia. Zmiany w jej syntezie, sekrecji i działaniu, będące następstwem niedożywienia lub nadmiaru substancji odżywczych w życiu płodowym i we wczesnym okresie noworodkowym, mogą odgrywać rolę w kształtowaniu szlaków metabolicznych i powstawaniu otyłości [94–97]. Dokładne poznanie tych szlaków i roli, jaką pełni w nich lektyna, może okazać się istotne zarówno w profilaktyce, jak i jej leczeniu. Dzięki plastyczności struktur neuroanatomicznych i szlaków neuroendokrynnych wczesna interwencja może częściowo przeprogramować system zaangażowany w kontrolę masy ciała i zapobiec ustalaniu się połączeń nerwowych, które promują i utrwalają otyłość u osób z predyspozycją genetyczną [98–100]. Dowodzą tego badania eksperymentalne [70, 72, 73], z których wynika, że podawanie leptyny zwierzętom (zwłaszcza w dwóch pierwszych tygodniach życia, kiedy następuje dojrzewanie podwzgórza) może zmienić fenotyp ustalony w niekorzystnych warunkach życia płodowego, spowolnić przybieranie na wadze, unormować pobieranie i wydatkowanie energii, uregulować poziom glukozy, insuliny i leptyny, zapobiegając tym samym rozwojowi otyłości.
Piśmiennictwo
1. ; WHO Raport Obesity Preventing and Managing the Global Epidemic; 2000:849, 1-253
2. ; World Health Organization (WHO) and the International Diabetes Federation (IDF); Geneva 11.11.2004
3. ; WHO European Ministerial Conference on Counteracting Obesity Istanbul; Turkey, 15-17.11. 2006
4. Lobstein T., Frelut M.L.; Prevalence of overweight among children in Europe; Obesity Rev. 2003:4(4), 195-200
5. Rywik S., Pająk A., Broda G.; Częstość występowania nadwagi i otyłości w wybranych populacjach Polski. Pol. Monica BIS Projekt; Medycyna Metaboliczna 2003:VII, 8-15
6. Malecka-Tendera E., Klimek K., Matusik P.; Obesity and overweight prevalence in Polish 7- to 9-year-old children; Obes. Res. 2005:13(6), 964-968
7. Mazur A., Małecka-Tendera E., Lewin-Kowalik J.; Nadwaga i otyłość u dzieci szkół podstawowych województwa podkarpackiego; Ped. Pol. 2001:76, 743-748
8. Białokoz-Kalinowska I.; Ocena stanu odżywienia dzieci w wieku wczesnoszkolnym z regionu Podlasia; Pediatria Współczesna 2007:9(2), 127-129
9. Must A.; Does overweight in childhood have an impact onadult health?; Nutr. Rev. 2003:61, 139-142
10. Speakman J.R.; Obesity: the integrated roles of environment and genetics; J. Nutr. 2004 Aug:134(8 Suppl), 2090-2105
11. Segal N.L., Feng R., McGuire S.A.; Genetic and environmental contributions to body mass index: comparative analysis of monozygotic twins, dizygotic twins and same-age unrelated siblings; Int. J. Obes. (Lond) 2009 Jan:33(1), 37-41
12. Wardle J., Carnell S., Haworth C.; Evidence for a strong genetic influence on childhood adiposity despite the force of the obesogenic environment; Am. J. Clin. Nutr. 2008 Feb:87(2), 398-404
13. Ichihara S., Yamada Y.; Genetic factors for human obesity; Cell. Mol. Life Sci. 2008 Apr:65(7-8), 1086-1089
14. Malis C., Rasmussen E.L., Poulsen P.; Total and regional fat distribution is strongly influenced by genetic factors in young and elderly twins; Obes. Res. 2005:13, 2139-2145
15. Allison D.B., Kaprio J., Korkeila M.; The heritability of body mass index among an international sample of monozygotic twins reared apart; Int. J. Obes. Relat. Metab. Dis. 1996:20, 501-506
16. Schousboe K., Willemsen G., Kyvik K.O.; Sex differences in heritability of BMI: a comparative study of results from twin studies in eight countries; Twin. Res. 2003:6, 409-421
17. Boutin P., Froguel P.; Genetics of human obesity; Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2001:15, 391-404
18. Kousta E., Hadjiathanasiou C.G., Tolis G.; Pleiotropic Genetic Syndromes with Developmental Abnormalities Associated with Obesity; J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2009 Jul:22(7), 581-592
19. Ravussin E., Bouchard C.; Human genomics and obesity: finding appropriate drug targets; Eur. J. Pharmac. 2000:410, 131-145
20. Lyon H., Hirschhorn J.; Genetics of common forms of obesity: a brief overview; American Journal of Clinical Nutrition 2005 July:82(1), 215-217
21. Plomin R.; Development, genetic, and psychology; Erlbaum. Hillsdale. NJ 1986
22. Bulik C.M., Sullivan P.F., Kendler K.S.; Genetic and environmental contributions to obesity and binge eating; Int. J. Eat. Disord. 2003:33, 293-298
23. Neel J.V.; Diabetes mellitus: a „thrifty” genotype rendered detrimental by „progess?; Am. J. Hum. Genet. 1962:14, 353-362
24. Jazet I.M., Pij H., Meinders A.E.; Adipose tissue as an endocrine organ: impact on insulin resistance; The Journal of Medicine 2003 June:61(6), 194-212
25. Fruhbeck G.; Intracellular signalling pathways activated by leptin; Biochem J. 2006:393, 7-20
26. Kowalska I.; Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności; 2005, 71-89
27. Trayhurn P.; Signals from white adipose tissue; Acta. Physiol. Scand. 2005:184, 285-293
28. Ginalska-Malinowska M.; Tkanka tłuszczowa jako narząd wydzielania wewnętrznego; Standardy Medyczne 2007:4(3), 241-244
29. Kershaw E., Flier J.; Adipose Tissue as an Endocrine Organ; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(6), 2548-2556
30. Kochan Z., Karbowska J.; Wydzielnicza funkcja tkanki tłuszczowej; Postępy biochemii 2004:50(3), 256-272
31. Cancello R., Tounian A., Poitou Ch.; Adiposity signals, genetic and body weight regulation in humans; Metab. 2004:89(9), 4206-4210
32. Halberg N., Wernstedt-Asterholm I., Scherer P.; The adipocete as an endocrine cell; Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2008:37, 753-768
33. Ahima R.S., Antwi D.A.; Brain regulation of appetite and satiety; Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2008 Dec:37(4), 811-823
34. Siemińska L.; Tkanka tłuszczowa. Patofizjologia, rozmieszczenie, różnice płciowe oraz znaczenie w procesach zapalnych i nowotworowych; Endokrynologia Polska 2007:58(4), 330-342
35. Trayhurn P., Wood S.; Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue; British Journal of Nutrition 2004:92, 347-355
36. Skowrońska B., Fichna M., Fichna P.; Rola tkanki tłuszczowej w układzie dokrewnym; Endokrynologia 2005:1(3), 21-29
37. Halberg N., Wernstedt-Asterholm I., Scherer P.; The adipocete as an endocrine cell; Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2008:37, 753-768
38. Catalano P., Thomas A., Huston-Presley L.; Increased fetal adiposity: a very sensitive marker of abnormal in utero development; Am. J. Obstet. Gynecol. 2003:189, 1698-1704
39. Silverman B.L., Rizzo T.A., Cho N.H., Metzger B.E.; Long-term effects of the intrauterine environment; Diabetes Care 1998:21(Suppl 2), 142-149
40. Waddington C.; Stabilization of Systems, Chreods and Epigenetic Landscapes; Futures 1977:9(2), 139-146
41. Levin B.E.; Epigenetic Influences on Food Intake and Physical Activity Level; Review of Animal Studies Obesity 2008:December, 16(Suppl 3), 51-54
42. Ravelli G.P., Stein Z.A., Susser M.W.; Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy; N. Engl. J. Med. 1976:295, 349-353
43. Bouret S.G., Simerly R.B.; Developmental programming of hypothalamic feeding circuits; Clin. Genet. 2006 Oct:70(4), 295-301
44. Gardner D.S., Rhodes P.; Developmental origins of obesity: programming of food intake or physical activity?; Adv. Exp. Med. Biol. 2009:646, 83-93
45. Langley-Evans S.C., Bellinger L., Mcmullen S.; Animal Models of Programming: Early Life Influences on Appetite and Feeding Behaviour; Matern Child Nutr. 2005 Jul:1(3), 142-148
46. Cripps R., Martin-Gronert M.; Fetal and perinatal programming of appetite; Clinical Science 2005:109, 1-11
47. Hales C.N., Barker D.J.; The thrifty phenotype hypothesis; Br. Med. Bull. 2001:60, 5-20
48. Keesey R.E., Hirvonen M.D.; Body weight set-points: determination and adjustment; J. Nutr. 1997:127, 1875-1883
49. Waterland R.A., Garza C.; Potential mechanisms of metabolic imprinting that lead to chronic disease; Am. J. Clin. Nutr. 1999:69, 179-197
50. Gardner D.S., Rhodes P.; Developmental origins of obesity: programming of food intake or physical activity?; Adv. Exp. Med. Biol. 2009:646, 83-93
51. Ben X., Qin Y., Wu S.; Placental leptin correlates with intrauterine fetal growth and development; Chin. Med. 2001:114, 636-639
52. Vickers M., Breier B., Cutfield W.; Fetal Origins of Hyperphagia, Obesity, and Hypertension and Postnatal Amplification by Hypercaloric Nutritionam; J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000 Jul:279(1), 83-87
53. Parsons T.J., Power C., Manor O.; Fetal and early life growth and body mass index from birth to early adulthood in 1958 British cohort: longitudinal study; British. Medical. Journal. 2001:323, 1331-1335
54. Bouret S.G., Simerly R.B.; Development of Leptin-Sensitive Circuits; Journal of Neuroendocrinology 2007:19, 575-582
55. Matsuda J., Yokota I., Iida M.; Dynamic changes in serum leptin concentrations during the fetal and neonatal periods; Pediatr. Res. 1999 Jan:45(1), 71-75
56. Cetin J., Morpurgo P.S., Radaelli T.; Fetal plasma leptin concentrations: relationships with different intrauterine growth paterns from 19 weeks to term; Pediatr. Res. 2000:48, 645-651
57. Lepercq J., Challier J., Le Guerre-Millo M.; Prenatal Leptin Production: Evidence That Fetal Adipose Tissue Produces Leptin; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001:86, 2409-2413
58. Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N.; Nonadipose tissue production of leptin: Leptin as a novel placenta-derived hormone in humans; Nat. Med. 1997:3, 1029-1033
59. Ashworth Ch., Hoggard N., Thomas L.; Placental leptin; Reviews of Reproduction 2000:5, 18-24
60. Henson M.C., Swan K.F., O’Neil J.S.; Expression of Placental Leptin and Leptin Receptor Transcripts in Early Pregnancy and at Term; Obstet. Gynecol. 1998:92, 1020-1028
61. Challier J., Galtier M., Bintein T.; Placental Leptin Receptor Isoforms in Normal and Pathological Pregnancies; Placenta 2003:24, 92-99
62. Smith J.T., Waddell B.J.; Leptin receptor expression in the rat placenta: changes in ob-ra, ob-rb, and ob-re with gestational age and suppression by glucocorticoids; Biol. Reprod. 2002 Oct:67(4), 1204-1210
63. Bergen H.T., Cherlet T.C., Manuel P., Scott J.E.; Identification of leptin receptors in lung and isolated fetal type II cells; Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002 Jul:27(1), 71-77
64. Henson M.C., Swan K.F., Edwards D.E.; Leptin Receptor Expression in Fetal Lung Increases in Late Gestation in The Baboon: A Model for Human Pregnancy; Reproduction 2004:127, 87-94
65. Ogueh O., Sooranna S., Nicolaides K.H.; The Relationship Between Leptin Concentration and Bone Metabolism in the Human Fetus; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000:85, 1997-1999
66. Maor G., Rochwerger M., Segev Y., Phillip M.; Leptin Acts as a Growth Factor in the Chondrocytes of Skeletal Growth Centers; J. Bone. Miner. Res. 2002:17, 1034-1043
67. Aparicio T., Kermorgant S., Darmoul D.; Leptin and Ob-Rb receptor isoform in the human digestive tract during fetal development; J. Clin. Endocrinol. Metab 2005 Nov:90(11), 6177-6184
68. Mikhail A.A., Beck E.X., Shafer A.; Leptin stimulates fetal and adult erythroid and myeloid development; Blood 1997:89, 1507-1512
69. Park H.Y., Kwon H.M., Lim H.J.; Potential role of leptin in angiogenesis: leptin induces endothelial cell proliferation and expression of matrix metalloproteinases in vivo and in vitro; Exp. Mol. Med. 2001 Jun 30:33(2), 95-102
70. Bereiter D.A., Jeanrenaud B.; Altered neuroanatomical organization in the central nervous system of the genetically obese (ob/ob) mouse; Brain. Res. 1979:165, 249-260
71. Steppan C.M., Swick A.G.; A role for leptin in brain development; Biochem Biophys Res Commun. 1999:256, 600-602
72. Matochik J.A., London E.D., Yildiz B.O.; Effect of leptin replacement on brain structure in genetically leptin-deficient adults; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005:90, 2851-2854
73. Udagawa J., Hashimoto R., Suzuki H.; The role of leptin in the development of the cerebral cortex in mouse embryos; Endocrinology 2006 Feb:147(2), 647-658
74. Ahima R.S., Bjorbaek C., Osei S.; Regulation of neuronal and glial proteins by leptin: Implications for brain development; Endocrinology 1999:140, 2755-2762
75. Bouret S.G., Draper S.J., Simerly R.B.; Trophic action of leptin on hypothalamic neurons that regulate feeding; Science 2004:304, 108-110
76. Harvey J., Solovyova N., Irving A.; Leptin and its role in hippocampal synaptic plasticity; Prog. Lipid. Res. 2006:45, 369-377
77. Marti A., Berraondo B., Martinez J.A.; Leptin: physiological actions; Journal of Physiology and Biochemistry 1999:55, 43-49
78. Cowley M.A., Smart J.L., Rubinstein M.; Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus; Nature 2001:411, 480-484
79. Leshan R.L., Bjornholm M., Munzberg H.; Leptin receptor signaling and action in the central nervous system; Obesity (Silver Spring) 2006:14(Suppl 5), 208-212
80. Ahima R.S., Antwi D.A.; Brain regulation of appetite and satiety; Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2008 Dec:37(4), 811-823
81. Malendowicz L., Rucinski M., Belloni A.; Leptin and the Regulation of the Hypothalamic–Pituitary–Adrenal Axis; International Review of Cytology 2007:263, 63-102
82. Isozaki O., Tsushima T., Nozoe Y.; Leptin regulation of the thyroids: negative regulation on thyroid hormone levels in euthyroid subjects and inhibitory effects on iodide uptake and Na+/I- symporter mRNA expression in rat FRTL-5 cells; Endocr. J. 2004 Aug:51(4), 415-423
83. Zimmermann-Belsing T., Brabant G., Holst J.J.; Circulating leptin and thyroid dysfunction; European Journal of Endocrinology 2003:149, 257-271
84. Lewandowski K., Randeva H.S., O’Callaghan C.J.; Effects of insulin and glucocorticoids on the leptin system are mediated through free leptin; Clin. Endocrinol (Oxf) 2001 Apr:54(4), 533-539
85. Margetic S., Gazzola C., Pegg G.G.; Leptin: a review of its peripheral actions and interactions; International Journal of Obesity 2002:26, 1407-1433
86. Asakura H.; Fetal and neonatal thermoregulation; J. Nippon. Med. Sch. 2004 Dec:71(6), 360-370
87. Ukropec J., Anunciado R.V., Ravussin Y.; Leptin is required for uncoupling protein-1-independent thermogenesis during cold stress; Endocrinology 2006 May:147(5), 2468-2480
88. Harigaya A., Onigata K., Nako Y.; Role of serum leptin in the regulation of weight gain in early infancy; Biol. Neonate. 1999:75, 234-238
89. Kirel B., Tekin N., Tekin B.; Cord blood leptin levels: relationship to body weight, body mass index, sex and insulin and cortisol levels of maternal-newborn pairs at delivery; J. Pediat. Endocrinol. Metab. 2000:13, 71-77
90. Su P.H., Wang S.L., Chen J.Y.; Serum leptin levels in preterm, healthy and sick-term newborns; Acta. Paediatr. Taiwan 2002 Sep–Oct:43(5), 249-254
91. Garanty-Bogacka B., Czeszyńska M.B., Syrenicz M.; Immaturity or hypotrophy? The cord blood leptin levels in preterm and small for gestational age neonates; Gin. Pol. 2003:74, 356-361
92. Po-Jung Tsai, Chun-Hsien Yu, Shih-Penn Hsu; Cord plasma concentrations of adiponectin and leptin in healthy term neonates: positive correlation with birthweight and neonatal adiposity; Clinical Endocrinology 2004:61, 88-93
93. Sadownik B.; Stężenie leptyny w surowicy noworodków zdrowych donoszonych i przedwcześnie urodzonych z prawidłową masą ciała; Postępy Neonatologii 2007:1, 35-39
94. Horvath T.L., Bruning J.C.; Developmental programming of the hypothalamus: a matter of fat; Nat. Med. 2006:12, 52-53
95. McMillen I.C., Edwards L.J., Duffield J.; Regulation of leptin synthesis and secretion before birth: implications for the early programming of adult obesity; Reproduction 2006:131, 415-427
96. Levin B.E.; Metabolic imprinting: critical impact of the perinatal environment on the regulation of energy homeostasis; Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006:361, 1107-1121
97. Taylor P.D., Poston L.; Developmental programming of obesity in mammals; Exp. Physiol. 2007:92, 287-298
98. Waterland R.A., Garza C.; Potential mechanisms of metabolic imprinting that lead to chronic disease; Am. J. Clin. Nutr. 1999:69, 179-197
99. Levin B.E.; Metabolic imprinting on genetically predisposed neural circuits perpetuates obesity; Nutrition 2000 Oct:16(10), 909-915
100. Guilloteau P., Zabielski R., Hammon H.M.; Adverse effects of nutritional programming during prenatal and early postnatal life, some aspects of regulation and potential prevention and treatments; J. Physiol. Pharmacol 2009 Oct:60 Suppl 3, 17-35
