Endokrynol. Ped. 2018.17.4.65:245-250
DOI: 10.18544/EP-01.17.04.1708
Wpływ hormonu wzrostu i rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu na homeostazę skóry
Katedra Auksologii Klinicznej i Pielęgniarstwa Pediatrycznego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Słowa kluczowe
skóra, naskórek, hormon wzrostu, rekombinowany hormon wzrostu, leczenie ran, znamiona barwnikowe, trądzik
Streszczenie
Hormon wzrostu (GH) reguluje procesy metaboliczne, moduluje wzrost organizmu, stymuluje proliferację i różnicowanie komórek. Ludzki rekombinowany hormon wzrostu (rhGH) jest podawany w zaburzeniach wzrastania o podłożu niedoboru GH, leczeniu ran, a także, wbrew zaleceniom, w medycynie estetycznej. GH jak i IGF wpływają na homeostazę skóry przede wszystkim poprzez oddziaływanie na skórę właściwą i syntezę włókien kolagenowych, ale również na naskórek i przydatki skóry. Wykazano również udział GH i IGF w patogenezie zmian oraz chorób skórnych, przede wszystkim o podłożu proliferacyjnym. Szczególną wagę przykłada się do udowodnionego pozytywnego wpływu podawania GH, IGF-I oraz IGF-II na proces gojenia ran, w tym ran pooparzeniowych. Praca omawia w zarysie wpływ GH i rhGH na procesy zachodzące w skórze, choroby skóry, gojenie ran przewlekłych, występowanie oraz dysplazję znamion barwnikowych, a także opisuje rolę GH w patogenezie i przerzutach czerniaka.
Wstęp
Hormon wzrostu (GH, somatotropina) pierwszy raz opisany w 1912 przez Harveya Cushinga, to polipeptyd wydzielany pulsacyjnie co 3-4 godziny z 70-80% przewagą wydzielania nocnego przez komórki kwasochłonne (somatotropowe) przedniego płata przysadki [1]. Sekrecja hormonu wzrostu jest regulowana przez neurohormony pochodzenia podwzgórzowego: somatoliberynę (GHRH), somatostatynę (GHIH) oraz ghrelinę, glikokortykosteroidy, kwasy tłuszczowe, glukozę, insulinę i hormony płciowe [2]. Na sekrecję wpływają również czynniki fizjologiczne, takie jak sen, ćwiczenia fizyczne, stres oraz jakość odżywiania [3]. Główną (bo aż 90%) molekularną formą hormonu wzrostu jest 191 aminokwasowy łańcuch polipeptydowy o ciężarze molekularnym 22kDa [4]. Rolą GH jest modulowanie wzrostu oraz regulacja procesów metabolicznych organizmu (redukcja tkanki tłuszczowej, przyrost masy mięśniowej, organów wewnętrznych i kości). GH oddziałuje na tkanki bezpośrednio poprzez receptory dla hormonu wzrostu (GHR). Wpływ na regulację procesów wzrostowych mają także białka wiążące GH i IGF I (insulinopodobny czynnik wzrostu 1, Insulin-like Growth Factor) takie jak GHBP i IGFBP (przede wszystkim IGFBP-3). Na poziomie komórkowym GH stymuluje proliferacje i różnicowanie komórek tkanek w tym także skóry [5–7]. Nadmiar GH prowadzi do przerostu organów, również skóry, natomiast niedobór GH charakteryzuje się niskorosłością i innymi zmianami fenotypowymi [8–9]. Wykazano również wpływ GH na procesy gojenia i strukturę skóry i tkanki podskórnej.
Budowa i funkcja skóry
Skóra zbudowana jest z trzech warstw: naskórka (epidermis), skóry właściwej (dermis) i tkanki podskórnej (subcutis). Naskórek składa się z 5 warstw. Jego grubość waha się między 0,04 mm (powieki) a 1,5 mm na wewnętrznej stronie dłoni i podeszwach stóp i zbudowany jest w 90 do 95% z keratynocytów [10]. Pozostałe 5-10% to komórki niekeratynocytowe, takie jak melanocyty odpowiedzialne za produkcję melaniny, która chroni jądro komórkowe dzielących się komórek przed uszkodzeniem DNA w wyniku promieniowania UV [11], komórki Langerhansa o funkcji immunologicznej oraz komórki Merkla – receptory czucia [12].
Naskórek oddziela od skóry właściwej błona podstawna, bogata w proteiny jak kolagen typu IV, epiligrina, laminina, fibronektyna i nidogen. Błona podstawna reguluje różnicowanie keratynocytów [13] i uczestniczy w transporcie czynników wzrostu. Skóra właściwa (dermis) zbudowana z włókien tkanki łącznej (kolagen i elastyna), zawiera naczynia krwionośne, zakończenia nerwowe i przydatki skóry [14]. Wśród komórek skóry właściwej dominują fibroblasty. Tkanka podskórna składa się z adipocytów, których główną rolą jest magazynowanie energii. Do przydatków skóry zaliczamy włosy, gruczoły potowe, gruczoły łojowe oraz paznokcie. Przydatki skóry biorą udział w termoregulacji oraz pełnią funkcję ochronną.
System GH i IGF w naskórku
Receptory dla GHR oraz GHBP znajdują się we wszystkich warstwach naskórka oraz przydatkach skóry [15,16]. Wzrost stężenia GH nie wpływa jednak na zwiększenie grubości naskórka. Bezpośredni wpływ GH na keratynocyty przez receptor GH pozostaje niejasny. Możliwe jest, że mediatorem reakcji keratynocytów na GH jest IGF-I [17]. Także nie do końca poznany jest wpływ GH i IGF na melanocyty. Ekspresję GHR mRNA wykazano w ludzkich melanocytach, jednak GH może stymulować proliferację melanocytów tylko w obecności czynnika wzrostu fibroblastów oraz IGF-I.
GH i IGF a system skóry właściwej
Analizy immunohistochemiczne przy użyciu przeciwciał rozpoznających GHR i GHBP, przeprowadzone w skórze ludzkiej, szczurzej i króliczej, wykazały występowanie obu białek w wielu strukturach skóry, włączając w to fibroblasty, brodawki mieszków włosowych oraz adipocyty. GHR i GHBP są obecne w fibroblastach płodu od 8,5 tygodnia ciąży [18,19]. GH wiążąc się z fibroblastami, wywołuje działanie proliferacyjne [20]. Wpływ GH na skórę można zaobserwować na podstawie zmian struktury skóry u pacjentów cierpiących na akromegalię. Skóra pacjentów jest wyraźnie pogrubiona, otłuszczona i występuje w niej acanthosis nigricans [21]. Wpływ GH na skórę jest odwracalny, co potwierdza ścieńczenie skóry w następstwie normalizacji poziomu GH [22]. Również u pacjentów leczonych rekombinowanym hormonem wzrostu (rhGH) z powodu niedoboru hormonu wzrostu wykazano wzrost grubości skóry w wyniku leczenia [23]. Dodatkowo GH podawany mężczyznom z niedoborem hormonu wzrostu zwiększa efekt działania androgenów na rozwój owłosienia łonowego [24]. Androgeny wpływają synergistycznie z GH na zwiększanie grubości skóry. U osobników męskich myszy wykazano znamiennie większy wzrost grubości skóry po podaniu GH niż u osobników płci żeńskiej [25]. Grubość skóry rośnie pod wpływem zwiększenia kolagenu w skórze właściwej [26]. IGF-I i IGF-II są produkowane przez ludzkie fibroblasty w odpowiedzi na GH [27]. Badania wykazały również występowanie receptorów dla IGF-I i IGF-II w fibroblastach ludzkich [28], przez które IGF wpływa na proliferację, przeżycie i migrację fibroblastów oraz na produkcję czynników wzrostu [29].
GH i IGF a przydatki skóry
GH ma wpływ również na przydatki skóry, o czym świadczy immunohistochemicznie udowodnione występowanie receptorów dla GH w mieszkach włosowych i gruczołach łojowych oraz receptorów dla IGF-I [30]. GH potęguje efekt działania androgenów na cebulki włosa, zwiększa aktywność gruczołów łojowych, biorąc udział w patogenezie trądziku. IGF-I natomiast chroni cebulki włosów przed przejściem w fazę katagenu, tym samym wpływa istotnie na cykl wzrostu włosów [31]. W badaniu porównującym funkcje gruczołów potowych u 37 pacjentów z akromegalią i 20 pacjentów z niedoborem GH wykazano znacznie, w porównaniu z grupą kontrolną, zwiększoną potliwość u pacjentów z podwyższonym stężeniem GH. Wykazano również brak korelacji między wydzielaniem potu a stężeniem IGF-1 [32].
GH i IGF a tkanka tłuszczowa podskórna
GH reguluje lipolizę oraz dystrybucję tkanki tłuszczowej bezpośrednio przez receptory dla GH w adipocytach i preadipocytach oraz pośrednio poprzez IGF-I. GH stymuluje proliferację niedojrzałych adipocytów oraz hamuje różnicowanie w kierunku dojrzałych adipocytów, wykazując efekt lipolityczny [33]. Promuje również rozpad trójglicerydów i hamuje aktywność lipazy lipoproteinowej tkanki tłuszczowej [34]. U pacjentów z niedoborem GH występuje zwiększona ilość brzusznej podskórnej tkanki tłuszczowej [35].
Procesy gojenia ran
Na proces gojenia składają się trzy etapy: reakcja zapalna, granulacja tkanki i remodeling. Podczas reakcji zapalnej keratynocyty migrują poprzez ranę i inicjują reepitelizację. Prace dotyczące leczenia ran wykazały ekspresję IGF-I i IGF-II mRNA w keratynocytach podczas procesów gojenia [36]. W drugiej fazie keratynocyty z wnętrza rany proliferują i kończą proces reeptalizacji; postępuje angiogeneza. W trzecim etapie dochodzi do regresji naczyń krwionośnych i redukcji gęstości komórek skóry. Wykazano wpływ GH i IGF-I na przebieg reakcji międzykomórkowych naskórka i skóry właściwej. Terapia systemowa GH przyspiesza proces gojenia ran pooparzeniowych, zmniejsza ryzyko infekcji, jak również przyspiesza gojenie miejsc pobrania graftów skórnych [37]. Długość hospitalizacji dzieci z ranami pooparzeniowymi, poddanych leczeniu rhGH, uległa skróceniu o 25% w porównaniu do grupy z placebo [38]. W modelu zwierzęcym wykazano zwiększenie ilości kolagenu i wytrzymałości skóry pod wpływem podania GH [39]. IGF może wpływać na procesy gojenia niezależnie od GH. Maksymalne stężenie IGF-I w tkankach lokalnych występuje w początkowych godzinach i dniach po uszkodzeniu skóry [40]. IGF-I podany lokalnie w leczeniu ran u szczurów chorujących na cukrzycę przyspieszył znamiennie proces gojenia. Stężenie IGFBPs może modulować efekt działania IGF. Podanie lokalne IGF łącznie z IGFBP było bardziej skuteczne w przyspieszeniu reepitelizacji niż leczenie lokalne samym IGF [41].
Łuszczyca (Psoriasis)
Rola GH w rozwoju łuszczycy jest kontrowersyjna. Weber i wsp. wykazali podwyższone stężenie GH u pacjentów z łuszczycą [42]. W innym badaniu nie potwierdzono podwyższonych stężeń GH i IGF-I u pacjentów cierpiących na łuszczycę [43]. Większość badań neguje rolę hormonu wzrostu w łuszczycy.
Zapobieganie starzeniu „anti-aging”
Mimo że terapia GH zwiększa ilość kolagenu i grubość skóry, nie ma dowodów potwierdzających skuteczność jego stosowania w celach estetycznych. Z wiekiem zmienia się odpowiedź fibroblastów na działanie IGF. Liczba receptorów dla IGF pozostaje stała, co zostało potwierdzone badaniami in vivo i in vitro. Stymulacje prowadzone in vitro wykazały, że tylko młode fibroblasty proliferują w odpowiedzi na IGF-I [44]. Bezpieczeństwo takiej terapii podlega również dyskusji. Opisano przypadek małżeństwa, które poddawało się przez 3 miesiące codziennym iniekcjom GH w celach „anti-aging”. U obu małżonków w odstępie 2 tygodni zdiagnozowano czerniaka skóry [45].
Trądzik (Akne vulgaris)
Na etiologię trądziku składa się wiele czynników: wzrost produkcji sebum, namnażanie bakterii Propionibacterium acne, reakcje zapalne oraz hyperkeratoza mieszków włosowych [46].
Badania wykazały podwyższone stężenie IGF-I u pacjentów z nasilonym trądzikiem i bliznami potrądzikowymi. Trądzik jest chorobą okresu dojrzewania, w czasie którego wzrasta stężenie hormonu wzrostu i zwiększa się wątrobowa produkcja IGF-I. Ponadto zaobserwowano, że u pacjentów z wrodzonym niedoborem IGF-I (zespół Larona) nie występuje trądzik [47].
IGF-I odgrywa również rolę jako kluczowy hormonalny mediator syntezy androgenów w nadnerczach i gonadach, jak również w samej skórze, w ten sposób zwiększa proliferację mieszków łojowych [48]. Stymuluje również lipogenezę w sebocytach oraz proliferację samych sebocytów i keratynocytów poprzez aktywację kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (phosphoinositide-3-kinase, PI3K) i redukcję transkrypcji jądrowego czynnika FOX O1 [49].
Znamiona barwnikowe
Jednym z ważniejszych zagadnień dotyczących skóry jest wpływ leczenia hormonem wzrostu na rozwój znamion barwnikowych. Część badaczy, w tym Bourguignon, stwierdziło, że podawanie GH pacjentom, w tym również z zespołem Turnera prowadzi do wzrostu ilości oraz wielkości znamion barwnikowych [50]. Późniejsze badania w tym badanie Milwaukee nie potwierdziły tej tezy [51]. Przemawia za tym również fakt niewystępowania zwiększonej liczby znamion barwnikowych u pacjentów cierpiących na akromegalię [52]. Przyjmuje się, że w samym zespole Turnera liczba znamion barwnikowych jest wyższa niż w populacji niezależnie od leczenia hormonem wzrostu [53]. Nie wykazano też istotnego wpływu GH na rozwój i występowanie znamion typu Sutton [54].
GH natomiast może wpływać na procesy zachodzące w samych znamionach barwnikowych i w czerniaku. W badaniach immunohistochemicznych wykazano istnienie receptorów dla GH i białek wiążących GH (GHBP) w cytoplazmie i jądrze komórek znamion barwnikowych i jeszcze wyższą liczbę w komórkach czerniaka [55]. Elahu ze wsp. zbadali komórki 9 nowotworów ludzkich pod kątem występowania receptorów GH. Najwyższą ekspresję stwierdzono w komórkach czerniaka. Poddanie tych komórek działaniu GH, pobudziło ich wzrost [56]. GH może również brać udział w tworzeniu przerzutów czerniaka, ponieważ wykazano wyższą ekspresję GHR mRNA w zaawansowanych stadiach czerniaka. Hassel i wsp. zasugerowali, że GH może działać antyapoptotycznie, zwiększając przeżycie komórek czerniaka [57]. W badaniach klinicznych wykazano również hamujący wpływ 3 antagonistów GHRH na rozwój nowotworów ludzkich, w tym linii komórkowej A 375 czerniaka, poprzez hamowanie syntezy GH i IGF-I i przywrócenie funkcji antyproliferacyjnej jądrowego czynnika p27 [58].
Dyskusja
GH zapewnia normalny wzrost i rozwój skóry, tkanki podskórnej oraz przydatków skóry, stymuluje receptory w poszczególnych komórkach, ma wpływ poprzez IGF-I na proliferację, różnicowanie, migrację i przeżycie fibroblastów, jak również keratynocytów i melanocytów. Zaburzenie tych procesów może mieć związek z rozwojem chorób skóry jak trądzik, nadmierna potliwość, łysienie androgenowe, a także nowotworów skóry lub innych zmian skórnych. Jednakże bezpośredni wpływ GH na komórki skóry pozostaje nie do końca poznany. Wiele badań wskazuje na udział w regulacji homeostazy naskórka, wywierany poprzez IGF. Analizy in vitro sugerują bezpośredni wpływ GH na regulacje proliferacji melanocytów. Fakt ten może być wykorzystany w leczeniu czerniaka i jego przerzutów. IGF-I stymuluje receptor IGF-1Rs znajdujący się w keratynocytach warstwy bazalnej, wywołując proliferację i podtrzymując przeżycie keratynocytów. Wydaje się również możliwy wpływ IGF-I na naskórek, przebiegający niezależnie od GH. Terapia rekombinowanym hormonem wzrostu ma wiele zastosowań, jednak ze względu na możliwe działania niepożądane w obrębie skóry nie powinna być wykorzystywana w celach estetycznych.
Piśmiennictwo
1. Gunawardane K., Hansen T.K., Muller N. et al.: Normal Physiology of Growth Hormone in Adults DMSc. Endotext, 2015.
2. Casanueva F.F., Dieguez C.: Interaction between body composition, leptin and growth hormone status. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab., 1998:12, 297-314.
3. Kędzia A.: Diagnostyka zaburzeń wzrastania oraz możliwości leczenia dzieci i młodzieży z niedoborem wzrostu z regionu wielkopolskiego. Wydawnictwo Naukowe UAM w Poznaniu, Poznań, 2004.
4. Herrington J., Carter-Su C.: Signaling pathways activated by the growth hormone receptor. Trends Endocrinol. Metab., 2001:12, 252.
5. Nilsson A., Ohlsson C., Isaksson O.G. et al.: Hormonal regulation of longitudinal bone growth. Eur. J. Clin. Nutr., 1994:48, 150-158.
6. Cook J.J., Haynes K.M., Werther G.A.: Mitogenic effects of growth hormone in cultured human fibroblasts. Evidence for action via local insulin-like growth factor I production. J. Clin. Invest., 1988:81, 206-212.
7. Jux C., Leiber K., Hugel U. et al.: Dexamethasone impairs growth hormone (GH)-stimulated growth by suppression of local insulin-like growth factor (IGF)-I production and expression of GH- and IGF-I-receptor in cultured rat chondrocytes. Endocrinology, 1998:139, 3296-3305.
8. Rosenfeld R.G., Rosenbloom A.L., Guevara-Aguirre J.: Growth hormone (GH) insensitivity due to primary GH receptor deficiency. Endocr. Rev., 1994:15, 369-390.
9. Maheshwari H.G., Silverman B.L., Dupuis J. et al.: Phenotype and genetic analysis of a syndrome caused by an inactivating mutation in the growth hormone-releasing hormone receptor: dwarfism of Sindh. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 4065-4074.
10. Altmeyer P., Paech V.: Enzyklopädie Dermatologie, Allergologie. Springer, Niemcy 2010.
11. Seiberg M.: Keratinocyte-melanocyte interactions during melanosome transfer. Pigment Cell Res., 2001:14(4), 236-42.
12. Schaefer H., Redelmeier T.E.: Skin barrier: principles of percutaneous absorption. Karger, Basel, 1996, 1-42.
13. Watt F.M.: Epidermal stem cells: markers, patterning and the control of stem cell fate. Philos. Trans R Soc. Lond. B Biol. Sci., 1998:353, 831-837.
14. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo lekarskie PZWL, Warszawa 2010.
15. Oakes S.R., Haynes K.M., Waters M.J.: Demonstration and localization of growth hormone receptor in human skin and skin fibroblasts. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992:75, 1368-1373.
16. Lobie P.E., Breipohl W., Lincoln D.T. et al.: Localization of the growth hormone receptor/binding protein in skin. J. Endocrinol., 1990:126, 467-471.
17. Gilhar A., Ish-Shalom S., Pillar T. et al.: Effect of antiinsulin-like growth factor 1 on epidermal proliferation of human skin transplanted onto nude mice treated with growth hormone. Endocrinology, 1994:134, 229-232.
18. Werther G.A., Haynes K., Waters M.J.: Growth hormone (GH) receptors are expressed on human fetal mesenchymal tissues–identification of messenger ribonucleic acid and GH-binding protein. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, 1638-1646.
19. Hill D.J., Riley S.C., Bassett N.S. et al.: Localization of the growth hormone receptor, identified by immunocytochemistry, in second trimester human fetal tissues and in placenta throughout gestation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992:75, 646-650.
20. Cook J.J., Haynes K.M., Werther G.A.: Mitogenic effects of growth hormone in cultured human fibroblasts. Evidence for action via local insulin-like growth factor I production. J. Clin. Invest., 1988:81, 206-212.
21. Nabarro J.D.: Acromegaly. Clin. Endocrinol. (Oxf), 1987:26, 481-512.
22. Thorner M.O., Vance M.L., Horvath E. et al.: The anterior pituitary. Textbook of endocrinology. W. B. Saunders, Philadelphia 1992, 234.
23. Rudman D., Feller A.G., Nagraj H.S. et al.: Effects of human growth hormone in men over 60 years old. Engl. J. Med., 1990:323, 1-6.
24. Blok G.J., de Boer H., Gooren L.J. et al.: Growth hormone substitution in adult growth hormone-deficient men augments androgen effects on the skin. Clin. Endocrinol. (Oxf), 1997:47, 29-36.
25. Hermanns W., Wolf E.: Overgrowth of skin in growth hormone transgenic mice depends on the presence of male gonads. J. Invest. Dermatol., 1999:113, 967-971.
26. Prahalada S., Stabinski L.G., Chen H.Y. et al.: Pharmacological and toxicological effects of chronic porcine growth hormone administration in dogs. Toxicol. Pathol., 1998:26, 185-200.
27. Barreca A., Larizza D., Damonte G. et al.: Insulin-like growth factors (IGF-I and IGF-II) and IGF-binding protein-3 production by fibroblasts of patients with Turner’s syndrome in culture. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 1041-1046.
28. Nissley S.P., Rechler M.M.: Somatomedin/insulin-like growth factor tissue receptors. Clin. Endocrinol. Metab., 1984:13, 43-67.
29. Ghahary A., Shen Q., Shen Y.J. et al.: Induction of transforming growth factor 1 by insulin-like growth factor-1 in dermal fibroblasts. J. Cell Physiol. 1998:174, 301-309.
30. Simard M., Manthos H., Giaid A. et al.: Ontogeny of growth hormone receptors in human tissues: an immunohistochemical study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81, 3097-102.
31. Horton R., Pasupuletti V., Antonipillai I.: Androgen induction of steroid 5 alpha- redutase may be mediated via insulin-like growth factor I. Endocrinology, 1993:133, 447-451.
32. Sneppen S.B., Main K.M., Juul A. et al.: Sweat secretion rates in growth hormone disorders. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2000:53(5), 601-608.
33. Richelsen B.: Action of growth hormone in adipose tissue. Horm. Res., 1997:48, 105-110.
34. Richelsen B., Pedersen S.B., Kristensen K. et al.: Regulation of lipoprotein lipase and hormone-sensitive lipase activity and gene expression in adipose and muscle tissue by growth hormone treatment during weight loss in obese patients. Metabolism, 2000:49, 906-911.
35. Bredella M.A., Karastergiou K., Bos S.A. et al.: GH administration decreases subcutaneous abdominal adipocyte size in men with abdominal obesity. Growth. Horm. IGF Res., 2017:35, 17-20.
36. Gartner M.H., Benson J.D., Caldwell M.D.: Insulin-like growth factors I and II expression in the healing wound. J. Surg. Res., 1992:52, 389-394.
37. Herndon D.N., Barrow R.E., Kunkel K.R. et al.: Effects ofrecombinant human growth hormone on donor site healingin severely burned children. Ann. Surg., 1990:211, 424-431.
38. Gilpin D.A., Rutan R.L., Barrow R.E. et al.: Recombinant Human Growth Hormone Accelerates Wound Healing in Children with Large Cutaneous Burns. Annals of surgery, 1994:220, 19-24.
39. Jørgensen P.H., Bang C., Andreassen T.T. et al.: Dose-response study of the effect of growth hormone on mechanical properties of skin graft wounds. J. Surg. Res., 1995:58, 295-301.
40.Robertson J.G., Belford D.A., Ballard F.J.: Clearance of IGFs and insulin from wounds: effect of IGF-binding protein interactions. Am. J. Physiol., 1999:276(4), 663-671.
41. Achar R.A., Silva T.C., Achar E. et al.: Use of insulin-like growth factor in the healing of open wounds in diabetic and non-diabetic. Acta. Cir. Bras., 2014:29(2), 125-131.
42. Weber G., Neidhardt M., Schmidt A. et al.: Correlation of growth hormone and aetiology of psoriasis. Arch. Dermatol. Res., 1981:270(2), 129-140.
43. MacKie R.M., Beastall G.M., Thomson J.A.: Growth hormone levels in psoriasis. Arch. Dermatol. Res., 1983:275, 207.
44. Sell C., Ptasznik A., Chang C.D. et al.: IGF-1 receptor levels and the proliferation of young and senescent human fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993:194, 259-265.
45. Handler M.Z., Ross A.L., Shiman M.I. et al.: Potential role of human growth hormone in melanoma growth promotion. Arch. Dermatol., 2012:148, 1179-1182.
46. Vora S., Ovhal A., Jerajani H. et al.: Correlation of facial sebum to serum insulin-like growth factor-1 in patients with acne. British Journal of Dermatology, 2008:159, 990-991.
47. Seleit I., Bakry O.A., Abdou A.G. et al.: Bodymass index, selected dietary factors and acne severity: are they related to in situ expression of insulin-like growth factor-1? Analytical and Quantitative Cytology and Histology, 2014:36, 267-278.
48. Melnik B.C.: Evidence for acne-promoting effects of milk and other insulinotropic dairy products. Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program., 2011:67, 131-45.
49. Melnik B.C., Schmitz G.: Role of insulin, insulin-like growth factor-1, hyperglycaemic food andmilk consumption in the pathogenesis of acne vulgaris. Experimental Dermatology, 2009:18, 833-841.
50. Bourguignon J.P., Pierard G.E., Ernould C. et al.: Effects of human growth hormone therapy on melanocytic naevi. Lancet, 1993:341, 1505-1506.
51. Wyatt D.: Melanocytic nevi in children treated with growth hormone. Pediatrics, 1999:1104, 1045-1050.
52. Ezzat S., Melmed S.: Are patients with acromegaly at increased risk for neoplasia? J. Clin. Endocrinol. Metab.,1991:72, 245-249.
53. Hall G., Gilchrist D.: Turner syndrome and its variants. Pediatr. Clin. North Am., 1990:37, 1421-1440.
54. Bozzola E., Giacchero R., Barberi S. et al.: Sutton’s nevus and growth hormone therapy. Minerva Pediatrica, 2004:56(3), 349-352.
55. Lincoln D.T., Sinowatz F., Temmim-Baker L. et al.: Growth hormone receptor expression in the nucleus and cytoplasm of normal and neoplastic cells. Histochem. Cell Biol., 1998:109, 141-159.
56. Elahu G., Sustarsica B., Riia K. et al.: Human metastatic melanoma cell lines express high levels of growth hormone receptor and respond to GH treatment. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2013:441(1), 144-150.
57. Hassel J.C., Winnemoller D., Schartl M. et al.: STAT5 contributes to antiapoptosis in melanoma. Melanoma Res., 2008:18, 378-385.
58. Szalontay L., Schally A.V., Popovics P. et al.: Novel GHRH antagonists suppress the growth of human malignant melanoma by restoring nuclear p27 function. Cell Cycle, 2014:13, 2790-2797.
