Endokrynol. Ped. 2016.15.4.57:23-32
DOI: 10.18544/EP-01.15.04.1653
Ocena stężenia witaminy D w surowicy u dzieci hospitalizowanych z powodu objawów klinicznych sugerujących zaburzenia w układzie kostnym
1Klinika Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Kości Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
2Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Ośrodek Pediatryczny im. M. Konopnickiej
Słowa kluczowe
witamina D, dzieci, zaburzenia metabolizmu kostnego
Streszczenie
Wstęp. Powszechnie występujący niedobór witaminy D wśród dzieci może istotnie wpływać na rozwój ich kośćca. Celem pracy jest ocena związku pomiędzy stężeniem witaminy D w surowicy a występowaniem nieprawidłowości w zakresie narządów ruchu u dzieci w różnych okresach rozwojowych. Materiał i metody. Badaniem objęto 1007 dzieci w wieku od pierwszego tygodnia życia do 18 lat (471 dziewcząt i 538 chłopców), hospitalizowanych w Klinice Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Kości Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 2011–2015. Pacjentów podzielono na 6 grup wiekowych: grupa I – 0–12 miesięcy, grupa II – 1–3 lata, grupa III – 4–6 lat, grupa IV – 7–10 lat, grupa V – 11–14 lat i grupa VI – 15–18 lat. U każdego pacjenta oznaczono stężenie hydroksycholekacyferolu (25OHD) w surowicy metodą chemiluminescencji. Niedobór witaminy D rozpoznawano przy stężeniu 25OHD ≤ 30 ng/ml. Wyniki. U 721 badanych dzieci (71,59%) rozpoznano niedobór witaminy D, częściej dotyczył on chłopców niż dziewcząt. Obserwowano wzrost częstości obniżonych stężeń witaminy D wraz z wiekiem. Średnie stężenie 25OHD osiągało wartość ≥ 30 ng/ml jedynie w sierpniu i wrześniu, a jej najniższe wartości odnotowano w lutym i listopadzie. Bóle kostne i złamania związane z niedoborem witaminy D występowały najczęściej u dzieci w wieku 4–10 lat. Wnioski. 1. Postępujące wraz z wiekiem obniżanie się stężenia 25OHD w surowicy należy tłumaczyć zaprzestaniem stosowania profilaktyki, poza pierwszymi latami życia. 2. Osiąganie optymalnego zapotrzebowania w witaminę D przez badane dzieci w miesiącach letnich wskazuje na korzystny wpływ nasłonecznienia. 3. Objawy sugerujące zaburzenia metabolizmu kostnego występowały najczęściej u dzieci z niedoborem witaminy D w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym. 4. Konieczne jest powszechne wdrożenie i realizowanie zaleceń dotyczących profilaktyki i leczenia niedoborów witaminy D we wszystkich grupach wiekowych.
Wstęp
Witamina D, cholekalcyferol, jest hormonem steroidowym, który musi być dostarczany do organizmu, chociaż jedną z tych dróg jest uaktywnienie prowitaminy znajdującej się w skórze. Pod wpływem promieniowania słonecznego (warstwy UVB) zamienia się ona w cholekalcyferol i przechodzi podobną drogę przemian w wątrobie i nerkach, jak witamina D dostarczona z pożywieniem lub w postaci preparatów farmakologicznych. Formą aktywną witaminy D, która działa poprzez swoisty receptor (VDR – Vitamin D Receptor), jest 1,25 dwuhydroksycholekalcyferol (1,25(OH)2D). Natomiast pierwszy metabolit wątrobowy – hydroksycholekalcyferol (25OHD) jest uznany bezsprzecznie za wykładnik zapotrzebowania organizmu w witaminę D, gdyż zarówno z przewodu pokarmowego, jak też z warstwy skóry cholekalcyferol przedostaje się do wątroby i ulega hydroksylacji. Jednocześnie jest on substratem do hydroksylacji w nerkach. Stężenie 25OHD w surowicy jest obecnie coraz powszechniej oznaczane, co pozwala na wykrywanie niedoborów witaminy D, a jej znaczenie okazało się niezwykle ważne dla zdrowia i rozwoju, szczególnie u dzieci i młodzieży [1, 2].
Od czasu odkrycia witaminy D na początku ubiegłego wieku ustalono jednoznacznie, że jest ona jednym z głównych, obok parathormonu i kalcytoniny, regulatorów gospodarki wapniowo-fosforanowej. Opisywano to działanie jako klasyczne, kalcemiczne[3,4] – niezbędne dla prawidłowego wzrastania kości, mineralizacji i przemian metabolicznych. Jednakże rozwój badań molekularnych i odkrycie przed niemal 40 laty receptorów dla witaminy D w licznych tkankach i narządach, które nie biorą udziału w gospodarce mineralnej, zapoczątkował kaskadę licznych dociekań naukowych wskazujących na jej inne wielokierunkowe działanienieklasyczne, tak zwane plejotropowe [5]. Obecnie znacznie więcej doniesień poświęconych jest temu zagadnieniu aniżeli problemom dotyczącym znaczenia witaminy D dla gospodarki mineralnej, które wydają się bagatelizowane [2,6]. Spośród najważniejszych działań plejotropowych witaminy D wymienia się jej pozytywny wpływ na wzrost napięcia i siły mięśniowej, zmniejszenie zachorowań na niektóre nowotwory, ochronne znaczenie w zapadaniu na choroby autoimmunizacyjne, cukrzycę oraz bardzo ważny silny, korzystny wpływ na układ immunologiczny, a tym samym poprawę odporności. Należy jeszcze dodać wyniki szeregu badań, które wykazują, iż niedobór witaminy D koreluje z większą zapadalnością na nadciśnienie i niewydolność krążenia [6–9].
W ostatnich latach zwrócono uwagę na to, że niedobór witaminy D występuje powszechnie we wszystkich grupach wiekowych i stanowi poważny problem zdrowotny i społeczny [10]. Niedobór ten związany jest częściowo ze zmianą stylu życia i modelu żywienia, z mniejszą ekspozycją na słońce oraz propagowaniem ochrony przeciwnowotworowej w postaci stosowania kremów z filtrem. Udowodniono, iż deficyt tej witaminy dotyczy również polskiej populacji dzieci i młodzieży, pomimo stosowanej profilaktyki niedoboru w okresie niemowlęcym, powszechnej dostępności suplementów diety oraz suplementacji witaminą D niektórych pokarmów [11,12].
Wiadomo, że prawidłowy rozwój kości jest zależny od właściwej regulacji procesów różnicowania, działania i interakcji komórek tkanki kostnej, biorących udział w tworzeniu (osteoblasty) oraz resorpcji kości (osteoklasty), a witamina D jest ważnym regulatorem zarówno różnicowania i działania osteoblastów, jak również jest zaangażowana w procesy osteoklastogenezy [3,13]. W związku z tym witamina D wydaje się czynnikiem niezmiernie istotnym dla rozwoju kośćca, a jej niedobory mogą nieść ze sobą trwałe konsekwencje dla szkieletu. Ciężki, jawny klinicznie niedobór witaminy D może skutkować krzywicą (w kości rosnącej) lub osteomalacją (po zamknięciu chrząstek wzrostowych), natomiast umiarkowany (subkliniczny) niedobór prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc i zwiększonego obrotu kostnego, co w konsekwencji może objawiać się złamaniami kości i rozwojem osteoporozy [14–16].
Badania nad znaczeniem witaminy D dla szkieletu były szeroko opisywane w populacji osób dorosłych, szczególnie osób w podeszłym wieku [17,18]. Tylko nieliczne prace oceniały jej związek z zaburzeniami kostnymi w wieku rozwojowym [18].
Biorąc pod uwagę wyżej opisane znaczenie witaminy D dla rozwoju kośćca, a także narastający problem jej niedoboru w populacji, podjęto pracę, której celem jest ocena związku pomiędzy stężeniem witaminy D w surowicy a występowaniem nieprawidłowości w zakresie narządów ruchu u dzieci w różnych okresach rozwojowych.
Badane dzieci i metody
Badaniami objęto łącznie 1007 dzieci w wieku od pierwszego tygodnia życia do 18 lat: 471 dziewcząt i 538 chłopców, hospitalizowanych w Klinice Propedeutyki Pediatrii i Chorób Metabolicznych Kości Uniwersytetu Medycznego w Łodzi w latach 2011–2015. Zastosowano podział na następujące grupy wieku: 0–1 rok – czyli noworodki i niemowlęta, powyżej 12 miesiąca życia do 3 lat – okres poniemowlęcy (małego dziecka), 4–6 lat – przedszkolny, od 7 do 10 lat – okres wczesnoszkolny oraz okres pokwitania (11–14 lat) i młodzieńczy od 15 do lat 18. Są to powszechnie stosowane w obserwacjach okresy rozwojowe. Liczby dzieci w poszczególnych grupach wieku zamieszczono w tabeli I.
Przeanalizowano retrospektywnie dokumentację medyczną pacjentów z oznaczonym stężeniem witaminy D w okresie ostatnich 5 lat. W ocenie uwzględniono następujące informacje: objawy chorobowe będące przyczyną hospitalizacji, dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, w tym bóle kostno-stawowe, przebyte złamania, deformacje kostne,rozpoznanie końcowe.W badanej grupie żadne dziecko nie otrzymywało dawki leczniczej witaminy D przed przyjęciem do Kliniki. Wykluczono z analizy pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek, zapalnymi chorobami przewodu pokarmowego i chorobami nowotworowymi.
Stężenie 25OHD we krwi zostało oznaczone rano, na czczo, metodą chemiluminescencyjną, z zastosowaniem testu ARCHITECT 25-OH Vitamin D (Abbott Spain). Wyniki otrzymano w ng/ml; w tabeli II przeliczone są także na nmol/l. Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami [10] niedobór witaminy D rozpoznawano przy stężeniurównym 30 i poniżej 30 ng/ml, przy czym wyodrębniono wartości poniżej 10 ng/ml, które określono deficytem witaminy D, natomiast za optymalne stężenie uznawano wartości 25OHD w zakresie od powyżej 30 do 80 ng/ml. U wszystkich pacjentów określono również stężenie wapnia, fosforanów, magnezu w surowicy oraz aktywność fosfatazy zasadowej według powszechnie przyjętych metod badawczych.
Wyniki badań
W tabeli II przedstawiono średnie stężenia metabolitu wątrobowego witaminy D (25OHD) u dzieci w poszczególnych okresach rozwojowych. Jak można zauważyć, średnie stężenie 25OHD obniża się wraz z wiekiem, a u dzieci powyżej 3 lat życia jest już poniżej wartości referencyjnych, natomiast najniższą średnią wykazano u dzieci w grupie 15–18 lat. A zatem im starsze dziecko, tym częściej występuje większy niedobór witaminy D.
Ocenę stanu zaopatrzenia organizmu dzieci w witaminę D zamieszczono w tabeli III. Jak z niej wynika, u ponad 70% badanej grupy wykazano niedobór tej witaminy (721 spośród 1007 dzieci, co stanowi 71,59%). Zwraca uwagę fakt, że w prawie wszystkich grupach wiekowych (wyjątek stanowi okres młodzieńczy) niedobór częściej dotyczył chłopców aniżeli dziewcząt. Obserwuje się również wzrost częstości występowania deficytu witaminy D wraz z wiekiem, w grupach dzieci między okresem niemowlęcym a wiekiem 7–10 lat występuje sporadycznie, natomiast liczba dzieci z deficytem (hipowitaminozą D) zwiększa się istotnie w okresie 11–18 lat. Z kolei u kilkorga dzieci w pierwszych trzech latach życia stwierdzono wysokie, ponad 80 ng/ml, stężenia metabolitu wątrobowego witaminy D. Rycina 1 obrazuje średnie stężenie 25OHD w kolejnych miesiącach roku. Okazało się, że tylko w sierpniu i wrześniu wartości te osiągają poziom optymalny, zaś w pozostałych miesiącach widoczny jest niedobór witaminy D; najniższe wartości 25OHD występują w lutym i w listopadzie.
Analizując informacje zawarte w tabeli IV, należy stwierdzić, że w grupie niemowląt przyczyny skierowania do kliniki, uznane w naszej pracy jako główne, występowały sporadycznie. Te dzieci były bowiem kierowane przede wszystkim z takich powodów, jak: spłaszczenie potylicy, nadmierna potliwość, odgięcie łuków dolnych żeber, duże wymiary ciemienia przedniego lub małe ciemię. W pozostałych okresach rozwojowych takich przyczyn skierowań na hospitalizację nie było i stąd nie są one uwzględnione w tabeli ogólnej. Zwraca uwagę duża liczba dzieci z bólami kostnymi; były to głównie bóle kończyn dolnych i już w znacznej częstości (40,2%) u dzieci w okresie przedszkolnym. U części dzieci rozpoznanie i np. bóle kostne są wykazane w tym zestawieniu podwójnie; tak jest m.in. w przypadku dzieci otyłych lub z nadwagą, kierowanych z jednej strony jako grupa ryzyka zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, ale u których występowały też bóle kostne. W przypadku innych rozpoznań – zniekształcenia kośćca.
Rozpatrując wyniki podstawowych badań dodatkowych, nie stwierdzono wyraźnych odchyleń od wartości referencyjnych w zakresie stężeń jonów w surowicy, ale u części dzieci stężenia wapnia i magnezu sięgały dolnej granicy normy. Z kolei stężenie fosforanów w najstarszych grupach wieku było w górnej granicy normy. Wyniki tych badań znajdują się (do ewentualnego załączenia) u autorów pracy.
Dyskusja
Zaopatrzenie organizmu w witaminę D oceniane jest na podstawie stężenia jej metabolitu wątrobowego w surowicy krwi [1,2,10]. Wielu autorów wskazuje na fakt, iż mimo powszechnie znanej roli witaminy D, zarówno kalcemicznej, jak i plejotropowej, jej niedobory dotyczą w jednakowym stopniu populacji osób zdrowych i chorych, niezależnie od wieku [7–12]. W prezentowanych badaniach obejmujących cały okres rozwojowy, od noworodka do 18 roku życia, stwierdziliśmy niedobór witaminy D u ponad 70% dzieci, a jego częstość wzrastała wraz z wiekiem badanych. Podobną pod względem wiekowym grupę opisali Wójcik i wsp., jednak badania tych autorów dotyczyły 30 lat obserwacji, a całą grupę, tj. 3657 dzieci, podzielono tylko na dwa przedziały wiekowe: do 18 miesiąca życia i powyżej. W pracy tej wykazano wartości 25 OHD poniżej 30 ng/ml u ponad 70% dzieci powyżej 18 miesiąca życia, a częstość niedoboru witaminy D wzrastała wraz z wiekiem dzieci [19]. Poza tym, podobnie jak naszych badaniach, nadmiar witaminy D stwierdzono przede wszystkim u nielicznych noworodków i niemowląt [19], co należy tłumaczyć jako efekt prowadzonych działań profilaktycznych w tej grupie wiekowej, czyli stosowania mleka modyfikowanego i preparatów farmakologicznych witaminy D. Inne obserwacje dotyczące małych dzieci zawarte są w pracy Zakharovej i wsp. Praca ta jest efektem wieloośrodkowych badań RODNICHOK prowadzonych w latach 2013–2014 u dzieci do 3 roku życia w Rosji, które wykazały, że u 2/3 spośród badanych rozpoznano niedobór lub deficyt witaminy D [20]. Badania u starszych dzieci były prowadzone ,jako wieloośrodkowe, w Polsce przez Chlebną-Sokół i wsp.; wykonano je u 720 dzieci w wieku 9–13 lat w sześciu miastach w Polsce. U 84% dzieci stwierdzono niedobór witaminy D, a jej deficyt, czyli wartości poniżej 10ng/ml – u 146 dzieci, co stanowiło 21% [21].
W niniejszej pracy wśród badanych przez nas dzieci w wieku 11–14 lat obniżone stężenie 25OHD stwierdzono w 87%. Znaczne niedobory witaminy D wykazano także u dzieci w wieku 10–12 lat mieszkających w Katowicach, gdzie u ponad 95% badanych stwierdzono wartości 25(OH)D poniżej 30ng/ml [22]. Z kolei w Łodzi niedobór witaminy D dotyczył 80% dzieci w wieku 9–15 lat, badanych przez Michałus i wsp. na przełomie marca i kwietnia [11]. Stężenia metabolitu wątrobowego witaminy D podlegają zmianom sezonowym, co zaobserwowano w naszych badaniach, bowiem optymalne stężenia wykazano w sierpniu i wrześniu, najniższe zaś w lutym i listopadzie.Korzystny wpływ nasłonecznienia i przebywania na świeżym powietrzu jest widoczny także wśród dorosłej populacji Łodzi [23] oraz wśród dzieci rosyjskich – ponad 40% miało prawidłowe poziomy witaminy D w czerwcu i lipcu [20]. Podobne obserwacje znajdują się w publikacjach innychautorów, którzybadali populacje dziecięce [24–26]. Wszyscy oni zwracają uwagę na niskie poziomy witaminy D u znacznej części badanych dzieci i rosnące ryzyko niedoboru w starszych grupach wiekowych, co jest zgodne z wynikami naszych badań, w których ponadto częściej niedobór witaminy D rozpoznawaliśmy u chłopców do 15 roku życia , natomiast Cairncross i wsp. – u dziewczynek w wieku 2–5 lat [24]. Wang i wsp. nie wykazali różnic w stężeniu witaminy D pomiędzy dziewczynkami i chłopcami u 5845 pacjentów w wieku 1–18 lat, ale podobnie jak inni badacze zwrócili uwagę,że niskie poziomy częściej dotyczą starszych grup wiekowych [27]. Wzrost ryzyka niedostatecznego zaopatrzenia organizmu w witaminę D dzieci powyżej 9 roku życia może zależeć od zwiększonego na niązapotrzebowania (zwłaszcza u chłopców), wynikającego z przyspieszenia tempa wzrastania (okres pokwitania), sposobu spędzania czasu wolnego (ograniczenie czasu spędzanego na świeżym powietrzu, przebywanie w szkole, zajęciach dodatkowych), narastającej niezależności dzieci (zmiana nawyków żywieniowych, brak działań profilaktycznych). Wydaje się, że proces ten ma charakter globalny.
Jak wynika z analizy głównych objawów klinicznych występujących u badanych dzieci, bóle kostne najczęściej były przyczyną hospitalizacji w okresie przedszkolnym i u tych dzieci towarzyszył im niedobór witaminy D (ryc.2, tab. V). W kolejnych grupach wieku tak dużej zależności nie obserwowano.
Ważnym klinicznie objawem były złamania kości długich, które stwierdziliśmy u 34% dzieci w wieku 11–14 lat oraz u ponad 35% w wieku 15–18 lat. Oznacza to, że co trzecie dziecko z niskim poziomem witaminy D w tych grupach przebyło co najmniej jedno złamanie kości. Niższe poziomy witaminy D zarówno u chłopców, jak i dziewcząt ze złamaniami kości są przedmiotem doniesienia Al-Daghri i wsp., w którym oceniono 234 dzieci ze złamaniami kości, a wyniki porównano z ponad tysiącem dzieci zdrowych; w tych grupach stężenie witaminy D było obniżone [28]. Stężenia 25OHD poniżej normy u pacjentów do 18 roku życia ze złamaniami kości opisują także Gorter i wsp. (34% dzieci ze złamaniami kości kończyn miało zdiagnozowany deficyt witaminy D) [29], Minkowitz i wsp. – poziomy poniżej 30ng/ml u prawie tysiąca dzieci zarówno tych ze złamaniami kości, jak i bez złamań [30], oraz Thomson i wsp. [31] – niski poziom witaminy u dzieci w wieku 2–14 lat zwiększał ryzyko złamania kości [31].
Podkreślenia wymaga fakt, że złamania w prezentowanych badaniach występowały także u dzieci z optymalnym stężeniem witaminy, jednak ich częstość była znacznie niższa (z wyjątkiem grupy 15–18 lat) aniżeli u dzieci z niedoborem tej witaminy. Można zatem wnioskować, że przyczyny złamań są różnorodne, zwłaszcza u młodzieży.
Grupą ryzyka niedoboru witaminy D są także pacjenci z nadwagą lub otyłością. W naszych badaniach problem ten dotyczył 90/1007 dzieci, przyczym najliczniej były one reprezentowane w grupie wczesnoszkolnej. Badania Łupińskiej i Chlebnej-Sokół, prowadzone u dzieci w wieku 7–10 lat, wykazały, że u 93% dzieci z otyłością oraz 95% dzieci z nadwagą występuje niedobór witaminy D [32]. Dyląg i wsp., którzy oceniali dzieci młodsze, w wieku 1-5 lat, wykazali także wysoką częstość niedoboru witaminy D, bo aż u 80% dzieci otyłych. Autorzy ci stwierdzili również obniżone wartości 25OHD u 70% dzieci z grupy porównawczej [33].
Podsumowanie
Jak wynika z dokonanej oceny wyników badań, niedobór witaminy D występuje u ponad 70% dzieci kierowanych do Kliniki z powodu różnych objawów sugerujących zaburzenia metabolizmu kostnego. Obniżone stężenia 25OHD w surowicy zaznaczają się już w okresie przedszkolnym i są coraz niższe wkolejnych grupach wiekowych.; najniższe stwierdziliśmy w okresie młodzieńczym
Wykazano optymalne wartościstężenia w miesiącach sierpień i wrzesień, natomiast znacznie obniżone w lutym i listopadzie. Nieprawidłowości i objawy sugerujące zaburzenia metabolizmu kostnego były zróżnicowane pod względem częstości występowaniaw grupach dzieci, a największą zależność pomiędzy ich obecnością a niedoborem witaminy D stwierdzono w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym.
Badania przekrojowe przeprowadzone na początku hospitalizacji nie pozwalają na jednoznaczne ustalenie, czy stwierdzane nieprawidłowości w układzie kostno-mięśniowym są ściśle związane z niedoborem witaminy D oraz czy są skutkiem tego niedoboru lub tez przyczyniły się do jego wystąpienia.
Wnioski
Wysoka częstość niedoborów witaminy D u dzieci hospitalizowanych może być związana z powszechnie występującym niedoborem tej witaminy w populacji wieku rozwojowego. Postępujące wraz z wiekiem obniżanie się stężenia 25OHD w surowicy w badanej grupie dzieci łódzkich należy łączyć z zaprzestaniem stosowania profilaktyki, poza pierwszymi latami życia.
Osiąganie optymalnego zapotrzebowania w witaminę D przez badane dzieci w miesiącach letnichmogłoby wskazywaćna korzystny wpływ nasłonecznienia i przebywania na świeżym powietrzu.
Objawy sugerujące zaburzenia metabolizmu kostnego występowały najczęściej u dzieci z niedoborem witaminy D w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym.
Konieczne jest powszechne wdrożenie i realizowanie zaleceń dotyczących profilaktyki niedoborów witaminy D we wszystkich grupach wiekowych oraz skuteczne leczenie tych niedoborów.
Piśmiennictwo
1. Cannell J.J., Hollis B.W.: Use of vitamin D in clinical practice. AlternMedRev, 2008:13(1), 6-20.
2. Lorenc R.S., Kaczmarewicz E., Kryśkiewicz E. et al.: Zasady suplementacji i standardy oceny zaopatrzenia organizmu w witaminę D w świetle jej działania plejotropowego. Standardy Medyczne/Pediatria, 2012:9, 595-604.
3. [Łukaszkiewicz J.: Witamina D: metabolizm i działanie. Twój Magazyn Medyczny, 2004:8, 66-72.
4. Marcinowska-Suchowierska E.: Witamina D – aktualny stan wiedzy. Wykorzystanie witaminy D w profilaktyce i leczeniu osteoporozy. Pol. Arch. Med. Wewn., 2002:2, 111-119.
5. HolickM.F.:Vitamin D:importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease and osteoporosis. Am.J. Clin. Nutr., 2004:79, 262-271.
6. Christakos S., DeLuca H.F.: Minireview: vitamin D: is there a role in extraskeletal health? Endocrinology, 2011:152, 2930-2936.
7. Preitl B., Treiber G., Pieber T.R. et al.: Vitamin D and immune function. Nutrients, 2013:5(7), 2502-2521.
8. Hypponen E., Laara E., Reunanen A. et al.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet, 2001:358, 1500-03.
9. Beaudart C., Buckinx F., Rabenda V. et al.: The effects of vitamin D on skeletal muscle strength, muscle mass, and muscle power: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Endocrinal. Metab., 2014:99(11), 4336-45.
10. Płudowski P., Karczmarewicz E., Bayer M. et al.: Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe- recommended vitamin D intakes In the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol. Pol., 2013:64(4), 319-327.
11. Michałus I., Fijałkowski B., Łupińska A. et al.: Ocena stanu zaopatrzenia w witaminę D dzieci łódzkich w wieku 9–15 lat. Przeg. Ped., 2013:43(2), 74-81.
12. Grant W.B., Holick M.F.: Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: a review. Altern. Med. Rev., 2005:10(2), 94-111.
13. Allard L., Demoncheaux N., Machuca-Gayet I. et al.: Biphasic effects of vitamin D and FGF23 on human osteoclast biology. 2015:97(1), 69-79.
14. Morris H.A.: Vitamin D: A hormone for all seasons – how much is enough? Undrestanding in the New Pressures. Clin. Biochem. Rev., 2004;25, 21-32.
15. Lips P.: Which circulating level of 25-hydroksyvitamin D is appropriate? J Steroid Biochem. Mol. Biol., 2004:89090, 611-614].
16. Uziel Y., Zifman E., Hashkes P.J.: Osteoporosis in children: pediatric and pediatric rheumatology perspective: a review. Pediatr. Rheumatol. Online J., 2009:7, 16.
17. Cranney A., Horsley T., O’Donnell S. et.al.: Effeciveness and safety of vitamin D in relation to bone health. Evid. Rep. Techol. Assess (full Rep), 2007:158, 1-235.
18. Bischoff-Ferrari H.A., Dietrixh T., Orav E.J.: Positiev association between 25-hydroksy vitamin D levels and bone mineral density: a population-based study of younger and older adults. Am. J. Med., 2004:116, 634-639.
19. Wójcik M., Płudowski P., Rowińska E. et al.: Stężenie 25(OH)D u noworodków, niemowląt, dzieci i nastolatków – przegląd danych konsultacyjnej poradni pediatrycznej z trzech dekad. Standardy Medyczne, 2015:12, 112-116.
20. Zakharova I.N., Mal’tsev S.V., Borowik T.E. et al.: Vitamin D insufficiency in young children in Russia: the results of the multicentre cohort study RODNICHOK (2013-2014). Standardy Medyczne, 2015:12, 587-592.
21. Chlebna-Sokół D., Kulik-Rechberger B., Konstantynowicz J. et al.: Evidence of vitamin D deficiency among 9-13 years-old Polish children: results of a multicenter study. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2016 – w druku.
22. Braczkowski R., BraczkowskaB., Stryjewski P.J. et al.:Stężenie witaminy Dwe krwi uczniów klas IV-VIszkół podstawowych w Katowicach. Przeg. Lek., 2015:72, 60-63.
23. Gogala M., Materek-Kuśmierkiewicz I., Moczulski D. et al.:Estimation of plasma 25(OH)D vitamin level in residents of Lodz. Pol. Merkur. Lekarski, 2016: 40,160-163.
24. Cairncross C.T., Stonehouse W., Conlon C.A. et al.: Predictors of vitamin D status in New Zealand preschool children. Matern Child Nutr., 2016 jul 27, doi: 10.1111/mcn.12340.
25. Alonso M.A., Pallavicini Z.F., Rodriguez J. et al.: Can vitamin D status be assessed by serum 25OHD in children? Pediatr. Nephrol, 2015:30, 327-332.
26. Carroll A., Onwuneme C., McKenna M.J. et al.: Vitamin D status in Irish children and adolescents: value of fortification and supplementation. Clin. Pediatr. (Phila), 2014:53, 1345-1351.
27. Wang L.L., Wang H.Y., Wen H.K. et al.: Vitamin D status among infants, children and adolescents in southeastern China. J. Zhejiang Univ. Sci. B, 2016:17, 545-552.
28. Al-Daghri N.M., Aliohani N., Rahman S. et al.: Serum 25-hydroksyvitamin D status among Saudi children with and without a history of fracture. J. Endocrinol. Invest., 2016: Jun16 [Epub ahead of print].
29. Goter E.A., Oostdijk W., Felius A. et al.: Vitamin D deficiency in pediatric fracture patients: prevalence, risk factors, and vitamin d supplementation. J. Clin. Res. Endocrionol., 2016,Aug 23, doi: 10.4274/jcrpe. 3474.
30. Minkowitz B., Cerame B., Poletick E. et al.: Low vitamin D levels are associated with need for surgical correction of pediatric fractures. J. Pediatr. Orthop., 2015:Jun30 [Epub ahead of print].
31. Thompson R.M., Dean D.M., Goldberg S. et al.:Vitamin D insufficiency and fracture risk in urban children. J. Pediatr. Orthop., 2015, Nov…
32. Łupińska A., Chlebna-Sokół D.: Czynniki wpływające na stężenie witaminy D w surowicy dzieci łódzkich w wieku wczesnoszkolnym z nadmiarem masy ciała. Postępy Nauk Medycznych, 2016 – w druku.
33. Dyląg H., Rowicka G., Strucińska M. et al.:Assessement of vitamin D status in children aged 1-5 with simple obesity. Rocz. Panstw. Zakł. Hig., 2014: 65, 325-330.
