Endokrynol. Ped. 2016.15.1.54:63-70
DOI: 10.18544/EP-01.15.01.1639
Zespół oporności na hormony tarczycy u nastolatki z objawami tyreotoksykozy skutecznie leczony bromokryptyną – prezentacja przypadku
Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej z Pracownią Endokrynologiczno – Metaboliczną, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Słowa kluczowe
zespół oporności na hormony tarczycy, receptor β dla hormonów tarczycy (TRβ), mutacja, leczenie, bromokryptyna
Streszczenie
Sztandarową cechą zespołu oporności na hormony tarczycy, wynikającą z zaburzenia funkcji receptora β dla hormonów tarczycy (resistance to thyroid hormone due to defective TRβ, RTHβ), są podwyższone wartości hormonów tarczycy, przy których poziom TSH nie ulega zahamowaniu, mieści się w granicach normy lub ją przekracza. Kliniczne objawy zespołu (tachykardia, wole i zespół nadpobudliwości ruchowej przy często prawidłowym rozwoju intelektualnym i wzroście) to wypadkowa stanu eutyreozy w tkankach, w których przeważa zmutowany receptor, i hipertyreozy tam, gdzie nadmiar T3 oddziałuje na prawidłowe formy receptora. Mimo to tylko nieliczni pacjenci wymagają leczenia farmakologicznego. W pracy przedstawiono przypadek dziewczynki z zespołem oporności na hormony tarczycy z mutacją izoformy β receptora dla hormonów tarczycy (RTHβ) z objawami tyreotoksykozy ( fenotyp przysadkowego zespołu oporności na hormony tarczycy, PRTH) i potwierdzoną mutacją G344E opisywaną w RTHβ. Ze względu na prezentowane objawy kliniczne pacjentka wymagała zastosowania farmakoterapii. Z kilku istniejących możliwości zdecydowaliśmy się na włączenie bromokryptyny w połączeniu z selektywnym β-blokerem (atenolol), a nasze dwuletnie doświadczenia z prowadzeniem pacjentki potwierdzają skuteczność tego prostego i taniego leczenia w RTHβ.
Wstęp
Zespół oporności na hormony tarczycy (RTH) należy do wrodzonych zaburzeń działania hormonów tarczycy, wynikających z nieprawidłowej funkcji jednego z receptorów dla hormonów tarczycy (thyroid hormone receptor, TR). Zalicza się tu między innymi zespoły ze stwierdzoną mutacją w genach THRA na chromosomie 17 (17q21.1) i THRB na chromosomie 3 (3p24.2), kodujących odpowiednio receptory dla hormonów tarczycy TRα i TRβ oraz RTH bez stwierdzonej mutacji (tzw. Non-TR RTH) [1]. Ze względu na odmienność fenotypów w RTHβ znajduje zastosowanie podział na zespoły: przysadkowy (pituitary, PRTH) u pacjentów z objawami tyreotoksykozy („oporność centralna, ale tyreotoksykoza obwodowa” [2]) i uogólniony (generalised, GRTH) u pacjentów w eutyreozie. Od 2012 r. pojawiają się opisy pacjentów z mutacją izoformy α receptora (RTHα) o zupełnie odmiennym obrazie klinicznym (ciężka bradykardia, uporczywe zaparcia, brak zaburzeń osi podwzgórze-przysadka- tarczyca), stąd konieczność wprowadzenia symbolu formy receptora, której dotyczy defekt w nazewnictwie zespołu [1,7].
We wszystkich postaciach zespołu oporności na hormony tarczycy nieprawidłowa jest odpowiedź zmutowanego receptora na jego ligand (T3), a różnica w prezentowanych objawach wynika z rozmieszczenia izoform receptora, jego zdolności do wiązania liganda oraz możliwości tworzenia dimerów i przyłączania czynników modyfikujących jego działanie (kofaktory) [2,9–11]. Badania nad RTH, w tym modele zwierzęce, pozwalają poznać rolę biologiczną poszczególnych form receptora i ich rozmieszczenie w tkankach (tab. I) [10].
RTHβ, czyli zespół oporności na hormony tarczycy wynikający ze zmniejszonej wrażliwości izoformy β receptora dla hormonów tarczycy (TRβ) na 3,5,3’-trójjodotyroninę (T3), w około 85% wynika z mutacji w miejscu wiążącym T3 receptora. Pozostałe 15% to RTHβ bez stwierdzonej mutacji (tzw. Non-TR RTH) [3–6]. RTHβ jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco (70% przypadków) lub rozwija się na podłożu mutacji powstałej de novo [7,8]. Szacowana częstość występowania RTHβ wynosi od ok 1:40 000 do 1:50 000. Znaczna większość pacjentów to heterozygoty.
Ważną rolę w rozwoju fenotypu RTHβ odgrywa stosunek ekspresji zmutowanego (mutant TRβ) do prawidłowego typu receptora (wild type receptor, WT TRβ) pochodzącego z allela bez mutacji. Mutant TRβ blokuje działanie WT TRβ w komórkach. Efekt wpływu zmutowanego TRβ na WT TRβ określany jest jako dominujący negatywny (dominant negative effect, DNE) [3,21,22]. DNE odpowiada między innymi za zaburzenie działania osi podwzgórze-przysadka-tarczyca (PPT), skutkujące nieadekwatnie wysokim poziomem TSH przy podwyższonych fT3 i fT4 oraz, obserwowanymi u części pacjentów, objawami tyreotoksykozy. U tych właśnie pacjentów istnieje potrzeba rozważenia leczenia farmakologicznego.
Prezentacja przypadku
Przedstawiono przypadek dziewczynki urodzonej z CI PI siłami natury w 37 tygodniu ciąży, ocenianej na 9 punktów w skali Apgar, z masą urodzeniową 3380 g. W okresie wczesnodziecięcym była wielokrotnie leczona z powodu infekcji górnych dróg oddechowych i uszu, nie stwierdzono jednak zaburzeń słuchu. W drugim roku życia obserwowano zez, zaburzenia chodu oraz obniżone napięcie mięśniowe. W badaniu okulistycznym stwierdzono krótkowzroczność, bez wad przedniego odcinka oka. Dwa lata później została objęta opieką ortopedy i rehabilitanta – w rozpoznaniach: wysoki wzrost, szewska klatka piersiowa, lewostronna skolioza odcinka Th-L kręgosłupa i czynnościowe skrócenie kończyny dolnej lewej. Wysunięto podejrzenia zespołu Marfana, którego jednak w dalszej obserwacji nie potwierdzono.
Z powodu utrzymującej się tachykardii skierowano pacjentkę do kardiologa. W badaniu echokardiograficznym obserwowano wiotkość płatków zastawek przedsionkowo-komorowych z wypadaniem płatków zastawki aortalnej oraz hyperdynamiczną funkcję lewej komory. Mimo włączonego leczenia nieselektywnym β-blokerem (propranolol) nie uzyskano zadowalającej kontroli objawów.
W 11 r.ż. została przyjęta do Kliniki Endokrynologii z powodu podejrzenia nadczynności tarczycy. Przy przyjęciu wzrost dziewczynki przekraczał 97 centyl, masa ciała 25 centyl, zwracała uwagę szczupła budowa ciała, dysproporcja długości kończyn do tułowia (wskaźnik rozpiętości ramion do wzrostu: 1,02), szewska klatka piersiowa, skolioza lewostronna, zaznaczone objawy tyreotoksykozy: wole, tachykardia 120/min, niewielki wytrzeszcz gałek ocznych, niepokój i znaczna labilność emocjonalna.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższony poziom wolnych hormonów tarczycy (fT4, fT3), natomiast poziom tyreotropiny (TSH) i przeciwciał (a-TPO, a-TG, TSI) był prawidłowy. Wiek kostny był nieznacznie przyspieszony (13 lat). Wymiary i echogeniczność miąższu tarczycy w badaniu ultrasonograficznym były prawidłowe. Badania obrazowe i testy farmakologiczne (rezonans magnetyczny przysadki i test z tyreoliberyną) nie potwierdziły obecności gruczolaka przysadki wydzielającego TSH (tab. II). Wykluczono również nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu (GH) jako przyczynę wysokiego wzrostu (IGF1 i GH w normie). W ocenie psychologicznej pacjentka okazała się bardzo wrażliwa, z dużym napięciem emocjonalnym, o rozwoju intelektualnym nieco powyżej przeciętnej z niewielkim deficytem pamięci wzrokowej i słuchowej.
Po dwu miesiącach, przy nasileniu objawów tyreotoksykozy, wyraźnie wyższych wartościach wolnych hormonów tarczycy (przyrost fT4 z 26,78 do 42,25 pmol/l, fT3 z 14,00 do 15,21 pmol/l, TSH stabilne) i powiększeniu wymiarów tarczycy w USG, rozpoczęto leczenie tyreostatykiem (tiamazol). Obserwowano poprawę samopoczucia dziewczynki, zmniejszenie nerwowości oraz normalizację tętna. W badaniach laboratoryjnych obniżenie stężenia wolnych hormonów tarczycy w osoczu towarzyszyło narastającemu poziomowi TSH. Zwracała uwagę tendencja do dużych wahań poziomu hormonów tarczycy i TSH na względnie stałej dawce (5–10 mg) tiamazolu. Jednocześnie obserwowano szybki rozwój wola (ryc. 1). Wraz z rozrostem gruczołu i jego niejednorodną echogenicznością pojawiły się w nim obszary bezechowe do 8 mm średnicy (podobne obserwacje opisano w pracy Gershengorn i wsp) [27]. W badaniu scyntygraficznym z Na99mTcO4, poza bardzo wysoką koncentracją znacznika w tarczycy, zwracał uwagę obszar chłodny w płacie lewym, nieznajdujący potwierdzenia w badaniu sonograficznym i palpacyjnym. Wykonano biopsję aspiracyjną cienkoigłową tarczycy (BAC), w której patomorfolog opisywał guzki koloidowe z torbielą. Oznaczony poziom kalcytoniny był w normie.
Podejrzenie kliniczne zespołu oporności na hormony tarczycy (RTH) potwierdzono genetycznie. Analizowano egzony 7, 9, 10 genu THRB z zastosowaniem metody sekwencjonowania. Wykryto znaną dla RTHβ mutację p. Gly344Glu (G344E) w jednym allelu genu receptora β dla hormonów tarczycy (thyroid hormone receptor, beta; THRB) w egzonie 9. Badanie wykonano w MEDGEN, Warszawa.
Po około roku zmodyfikowano terapię. Początkowo redukowano, następnie odstawiono tyreostatyk. Włączono bromokryptynę (BC, 5 mg wieczorem) oraz selektywny β-bloker (atenolol 25 mg). W trakcie 2-letniego już leczenia obserwujemy wyraźną i trwałą poprawę samopoczucia, ustąpienie tachykardii, znacznie lepszą kontrolę emocji przy jednoczesnym braku działań ubocznych BC. W ostatnim badaniu fizykalnym wzrost pacjentki wynosił 175,2 cm (>97 pc), masa ciała: 48,8 kg, ciśnienie tętnicze krwi 90/50 mmHg, akcja serca 63/min, faza dojrzewania IV. Od 1,5 roku dziewczynka miesiączkuje. W badaniach dodatkowych uzyskano zadowalającą supresję TSH. Utrzymuje się podwyższony (w mniejszym stopniu niż przed leczeniem) poziom fT3 i fT4, wskaźniki stanu tyreometabolicznego (SHBG, ferrytyna) pozostają w normie, wiek kostny jest przyspieszony (15 lat dla kalendarzowego 13 i 2/12). Wole jest wyraźnie mniejsze, o bardziej miękkiej i jednorodnej konsystencji, ale w badaniu sonograficznym, pomimo niewielkiej poprawy, obserwuje się wahania wielkości tarczycy i utrzymywanie się zmian wstecznych.
W rodzinie pacjentki nikt nie prezentował objawów chorób tarczycy. Rodzicom dziewczynki zaproponowano wykonanie badań genetycznych.
Dyskusja
Mutacje w genie THRB zazwyczaj lokalizują się w bardzo istotnej dla funkcji receptora domenie wiążącej ligand i przylegającym regionie zawiasowym (ang. hinge region). W pracy Adams i wsp. u większości z 29 badanych pacjentów z RTHβ stwierdzono mutacje w egzonach 9 i 10, głównie w dwóch regionach: od 310 do 349 i od 429 do 461 kodonu [12]. W późniejszych pracach opisywano mutacje praktycznie we wszystkich egzonach domeny wiążącej ligand i dodatkowo w miejscu zawiasowym (egzony 7–10) [11–15].
Mutacja G344E, stwierdzona u naszej pacjentki, została opisana w pracy Adams i wsp w 1993 r. po raz pierwszy. Jest to mutacja punktowa polegająca na substytucji (podstawieniu) pojedynczego nukelotydu (adenina w miejsce guaniny, GGG⇒GAG) w kodonie 344 w egzonie 9 w jednym z dwóch alleli genu THRB, czego efektem jest zastąpienie glicyny (G/ Gly) kwasem glutaminowym (E/Glu) w domenie wiążącej hormon zmutowanego receptora β.
Pacjent z mutacją G344E w opisywanej pracy miał wyraźnie wyższe wartości fT4 w porównaniu do pacjentów z pozostałymi mutacjami, ale pozostawał w eutyreozie (fenotyp GRTH, podobnie w pracy Yoh i wsp.) w przeciwieństwie do naszej pacjentki [12,19]. W pracy Pohlenz i wsp. osoby z mutacją G344E zaliczane są do grupy pacjentów z ciężkimi objawami RTH [13]. Rozbieżność między fenotypem naszej pacjentki a opisywanymi w literaturze potwierdza wcześniejsze doniesienia, że u pacjentów z tą samą mutacją TRβ stwierdzano różne manifestacje fenotypowe (GRTH i PRTH), nawet wśród członków rodzin z tą samą mutacją [1,5,8,16].
Za działanie hormonów tarczycy odpowiadają ich receptory (TRs) [2,16,17]. Należą one do nadrodziny receptorów jądrowych i działają jak czynniki transkrypcyjne regulowane przez hormon, wykazują również działanie pozagenomowe. Najbardziej aktywne są izoformy TRα1, TRβ1 i TRβ2, z czego dwie pierwsze rozmieszczone są licznie w tkankach obwodowych, podczas gdy TRβ2 głównie w okolicy przysadkowo-podwzgórzowej, uchu wewnętrznym i siatkówce (tab. I) [5,7,9,17]. Za precyzyjną równowagę między TSH a hormonami tarczycy odpowiada obecny w przysadce TRβ2, którego wrażliwość na T3 jest 5–10 x większa niż TRβ1 [2]. Zmutowany TRβ2 traci zdolność działania przy niskiej dostępności hormonu i wówczas upodabnia się do TRβ1 [2].
Ekspresja mutacji w genie THRB dotyczy obu izoform receptora TRβ, czyli TRβ1 i TRβ2, powstających przez alternatywny splicing. Proporcjonalne zaburzenie funkcji TRβ1 i TRβ2 może prowadzić do postaci uogólnionej (GRTH) z dysfunkcją osi PPT i opornością tkankową, natomiast znacznie większe zaburzenie funkcji TRβ2 niż TRβ1 skutkuje dysregulacją wydzielania TSH i obwodową tyreotoksykozą, czyli fenotypem PRTH [2].
Aktywność receptora związanego z ligandem w dużej mierze zależy od jego zdolności do wiązania koaktywatora po wcześniejszym oddysocjowaniu korepresora (CoR), z którym receptor jest związany przy braku T3 [10,12,17,18,20]. W RTH mutant TRβ ma upośledzoną zdolność do oddysocjowania korepresora i wymaga wyższego niż normalnie stężenia liganda (T3). W przypadku mutacji stwierdzonej u naszej pacjentki (G344E) wykazano zaburzenie dysocjacji receptor/ CoR (poniżej 50% w stosunku do prawidłowego receptora), co znacznie obniża aktywność transkrypcyjną receptora [19].
Poza konstelacją hormonalną brak jest specyficznych objawów dla RTH [3,4]. Obniżenie progu wrażliwości przysadki na wzrost T3 skutkuje ustaleniem nowej równowagi hormonalnej, tak odmiennej od pozostałych chorób tarczycy [12,17]. Za kardynalne cechy RTH uważa się: 1) podwyższony poziom fT4 i często fT3; 2) poziom TSH w normie lub nieco powyżej; 3) brak typowych objawów nadmiaru HT [3]. Oprócz typowych zmian hormonalnych stwierdza się prawidłowe wskaźniki stanu tyreometabolicznego (SHBG, lipidogram, wykładniki kostne) mimo podwyższonych wolnych hormonów tarczycy. Cennym uzupełnieniem rozpoznania RTH jest stwierdzenie mutacji w miejscu typowym (hot spot). Dodatkowe testy farmakologiczne i badania obrazowe wykonuje się głównie celem wykluczenia gruczolaka przysadki wydzielającego TSH [6]. Guzy te stanowią ok 0,5–3% wszystkich guzów przysadki i powodują podobne odchylenia w badaniach laboratoryjnych, jak RTH. W RTH, w odróżnieniu od TSH-oma, obserwuje się kilkakrotny wzrost TSH po tyreoliberynie (TRH, tab. II), supresję TSH po T3 i brak zmian ogniskowych w obrazie przysadki [6,30]. W pojedynczych przypadkach TSH-oma opisywano jednak mutacje somatyczne typowe dla RTH [5].
Najczęstsze objawy zespołu RTH przedstawiono w tabeli III. Różnorodność obrazu klinicznego szczególnie widać u osób chorych w obrębie rodzin z tą samą mutacją, które prezentują objawy tyreotoksykozy, hipotyreozy lub brak objawów klinicznych czy odchyleń laboratoryjnych [8,12,17, 23,29]. U członków rodziny naszej pacjentki nie stwierdzono żadnych objawów chorób tarczycy, nie wykonywano też u nich badań genetycznych w kierunku RTH. Badanie takie jest dopiero planowane.
Kliniczne skutki mutacji THRB najbardziej odczuwalne są w sercu, gdzie przeważa izoforma TRα1, stąd mutacje formy β receptora objawiają się tachykardią i przyspieszeniem metabolizmu kardiomiocytów [25]. Opisywano też u pacjentów z RTHβ prolaps zastawki mitralnej (MVP) [8]. Te same objawy (hyperkinetyczna funkcja serca i MVP) obserwowano u naszej pacjentki.
Relatywna dominacja TRβ1 w wątrobie odpowiada za oporność tego narządu na hormony tarczycy w RTHβ, stąd mimo wysokich poziomów T3 stwierdza się prawidłowy lub niski poziom białek, których produkcja jest pobudzana przez hormony tarczycy (w tym SHBG i ferrytyny) w obu typach oporności: PRTH i GRTH [12,26].
Niski wzrost i przyspieszone zarastanie nasad u części dzieci z RTH wynika, porównywalnie jak w tyreotoksykozie, z działania nadmiaru T3 na receptory kostne TRα [28]. U naszej pacjentki wysoki wzrost może wynikać z wpływu czynników pozatarczycowych (marfanoidalna budowa ciała, wysoki wzrost rodziców).
Opisywana u pacjentów z RTH podwyższona aktywność biologiczna TSH może dodatkowo podtrzymywać wyższe poziomy HT i odpowiadać za rozwój wola w RTH [3,12,24]. U naszej pacjentki rozwój wola wystąpił jeszcze przed zastosowaniem tyreostatyku, przy prawidłowych stężeniach TSH. W ciągu pierwszych 2 miesięcy obserwacji wielkość każdego z płatów wzrosła o >1 ml [ryc. 1], co pozostaje w zgodzie z obserwacjami innych autorów [27].
Leczenie
Większość pacjentów z RTH nie wymaga leczenia. Problem terapeutyczny pojawia się, gdy pacjent, podobnie jak przedstawiona w pracy dziewczynka, prezentuje objawy tyreotoksykozy. Główną przesłanką do rozpoczęcia leczenia farmakologicznego zespołu nie jest wynik laboratoryjny, ale objawy kliniczne. Tyreostatyki często niepotrzebnie stosowane są w tej chorobie. Zmniejszając stężenie hormonów tarczycy, jednocześnie powodują nadmierne odblokowanie TSH. Po operacjach tarczycy w RTH obserwowano bardzo duże trudności wyrównywania stanu tyreometabolicznego mimo stosowania lewotyroksyny i/lub trijodotyroniny w dawkach wielokrotnie przekraczających fizjologiczne [49]. Te obserwacje wskazują na konieczność szukania niestandardowych metod leczenia.
Zalecane terapie opierają się na lekach hamujących wydzielanie TSH w przysadce i/lub modyfikujących działanie wolnych hormonów tarczycy w tkankach obwodowych. Objawy kardiologiczne redukuje się dodając β-bloker. Supresja TSH zapobiega również rozwojowi zróżnicowanego raka tarczycy [31]. Jedna z częściej wymienianych terapii RTHβ polega na stosowaniu kwasu 3,5,3’- trójjodotyreooctowego (3,5,3’- triiodothyroacetic acid, TRIAC), który jest analogiem T3 [32–37]. TRIAC ma większe od T3 powinowactwo zarówno do prawidłowej, jak i zmutowanej formy TRβ przy porównywalnym z T3 oddziaływaniu na receptor α.
Hamuje wydzielanie TRH i TSH oraz reguluje obwodowe efekty HT [32]. Wymaga powtarzania dawek nawet 3–4 razy dziennie, do podtrzymania efektu ze względu na krótki okres półtrwania [32,35]. Skuteczność TRIAC zależy od dawki sumarycznej [37]. Są próby stosowania prekursora TRIAC (tetraiodothyroacetic acid, TETRAC) [10]. Obie te substancje nie są zarejestrowane w Polsce.
Z powodu ośrodkowego hamowania wydzielania TSH znajdują też uzasadnienie terapie agonistami dopaminy (np. bromokryptyna), analogami somatostatyny, dekstrotyroksyną oraz glikokortykoidami, choć te ostatnie nie są zalecane z powodu zbyt poważnych działań ubocznych [3,38–41]. Bromokryptyna powoduje supresję tyreotropów w przysadce przez receptory dopaminowe [41,42]. Podobnie jak sama dopamina, redukuje amplitudę pulsów TSH, nie wpływając na ich częstotliwość [39]. Od dziesiątek lat podejmuje się próby stosowania jej w RTH, a wyniki wielu autorów są zachęcające [43–48]. Jest to jedyny lek, jaki obecnie możemy zaproponować naszej pacjentce, ze względu na szeroką dostępność, niską cenę, wygodne dawkowanie i dobrą tolerancję leczenia. Stosowanie pozostałych środków w terapii tego zespołu ograniczone jest przez wysoki koszt (analogi somatostatyny) czy brak powszechnej dostępności i rejestracji w Polsce (TRIAC, TETRAC, dekstrotyroksyna).
Podsumowanie
Przedstawiona pacjentka należy do nielicznej grupy pacjentów z RTHβ wymagających farmakoterapii. Obecnie stosowane przez nas leczenie odnosi zamierzony efekt kliniczny, jest akceptowane przez pacjentkę i jej rodziców.
Dziewczynka nie spełnia kryteriów zespołu Marfana, ale wymaga dodatkowo regularnej kontroli wielospecjalistycznej z powodu obserwowanych u niej pewnych cech tego zespołu. Nie można zapominać o efektach długofalowego działania nadmiaru wolnych hormonów tarczycy w tkankach docelowych, szczególnie w układzie krążenia, zwłaszcza w kontekście obecnych zaburzeń kardiologicznych (MVP). Dodatkowym wyzwaniem klinicznym, z którym w przyszłości trzeba się liczyć u pacjentki, jest ciąża.
Złożoność objawów klinicznych i konieczność indywidualizacji terapii, przy uwzględnieniu zapotrzebowania na hormony tarczycy w różnych okresach życia pacjenta, nasuwa wniosek, że obserwacja i terapia w tym zespole powinna być prowadzona przez zespół specjalistów, którym temat zespołu oporności na hormony tarczycy jest nieobcy.
Piśmiennictwo
1. Refetoff S., Bassett D., Beck-Peccoz P. et al.: Classification and Proposed Nomenclature for Inherited Defects of Thyroid Hormone Action, Cell Transport, and Metabolism. Thyroid, 2014:24(3), 407-409.
2. Lee S., Young B.M., Wan W. et al.: A Mechanism for Pituitary-Resistance to Thyroid Hormone (PRTH) Syndrome: a Loss in Cooperative Coactivator Contacts by Thyroid Hormone Receptor (TR)β2. Mol Endocrinol., 2011:25(7), 1111-1125.
3. Weiss R.E., Dumitrescu A., Refetoff S.: Approach to the Patient with Resistance to Thyroid Hormone and Pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010:95(7), 3094-3102.
4. Weiss R.E.: They have ears but do not hear (Psalms 135:17): non-thyroid hormone receptor beta (non-TRbeta) resistance to thyroid hormone. Thyroid., 2008:18(1), 3-5.
5. Dumitrescu A.M., Refetoff S.: The syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone. Biochim Biophys Acta., 2013:1830(7), 3987-4003.
6. Beck-Peccoz P., Lania A., Beckers A. et al.: 2013 European Thyroid Association Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Thyrotropin-Secreting Pituitary Tumors. Eur. Thyroid. J., 2013:2(2), 76-82.
7. Zavacki A.M., Larsen P.R.: RTHα, a Newly Recognized Phenotype of the Resistance to Thyroid Hormone (RTH) Syndrome in Patients with TRA Gene Mutations J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013 Jul:98(7), 2684-2686.
8. Campi I., Mannavola D., Beck-Peccoz P.: Resistance to Thyroid Hormone and Cardiovascular Risk. European Endocrinology, 2010:6(1), 77-80 http://doi.org/10.17925/EE.2010.06.00.77
9. Brent G.A.: Mechanisms of thyroid hormone action. J. Clin. Invest., 2012:122(9), 3035-3043.
10. Cheng S.-Y., Leonard J.L., Davis P.J.: Molecular Aspects of Thyroid Hormone Actions. Endocr. Rev., 2010:31(2), 139-170.
11. Rosen M.D., Privalsky M.L.: Thyroid Hormone Receptor Mutations in Cancer and Resistance to Thyroid Hormone: Perspective and Prognosis. J. Thyroid Res., 2011:2011, 361304.
12. Adams M., Matthews C., Collingwood T.N., Tone Y., Beck-Peccoz P., Chatterjee K.K.: Genetic analysis of 29 kindreds with generalized and pituitary resistance to thyroid hormone. Identification of thirteen novel mutations in the thyroid hormone receptor beta gene. J. Clin. Invest., 1994:94(2), 506-515.
13. Pohlenz J., Weiss R.E., Macchia P.E. et al.: Five new families with resistance to thyroid hormone not caused by mutations in the thyroid hormonereceptor beta gene. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84(11), 3919-3928.
14. Amor A.J., Halperin I., Alfayate R. et al.: Identification of four novel mutations in the thyroid hormone receptor-β gene in 164 Spanish and 2 Greek patients with resistance to thyroid hormone. Hormones (Athens), 2014:13(1), 74-78.
15. Işık E., Beck Peccoz P., Campi I. et al.: Thyroid hormone resistance: a novel mutation in thyroid hormone receptor beta (TRB) gene – case report. Turk J Pediatr., 2013:55(3), 322-327.
16. Machado D.S., Sabet A., Santiago L.A. et al.: A thyroid hormone receptor mutation that dissociates thyroid hormone regulation of gene expression in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009:106(23), 9441-9446.
17. Ortiga-Carvalho T.M., Sidhaye A.R., Wondisford F.E. Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders. Nat. Rev. Endocrinol., 2014:10(10), 582-591.
18. Alonso M., Goodwin C., Liao X. et al.: In vivo interaction of steroid receptor coactivator (SRC)-1 and the activation function-2 domain of the thyroid hormone receptor (TR) beta in TRbeta E457A knock-in and SRC-1 knockout mice. Endocrinology, 2009:150(8), 3927-3934.
19. Yoh S.M., Chatterjee V.K., Privalsky M.L.: Thyroid hormone resistance syndrome manifests as an aberrant interaction between mutant T3 receptors and transcriptional corepressors. Mol. Endocrinol., 1997:11(4), 470-480.
20. Zhang X.Y., Kaneshige M., Kamiya Y. et al.: Differential expression of thyroid hormone receptor isoforms dictates the dominant negative activity of mutant Beta receptor. Mol. Endocrinol., 2002:16(9), 2077-2092.
21. Messier N., Laflamme L., Hamann G. et al.: In vitro effect of Triac on resistance to thyroid hormone receptor mutants: potential basis for therapy. Mol. Cell. Endocrinol., 2001:28,174(1-2), 59-69.
22. Chiamolera M.I., Sidhaye A.R., Matsumoto S. et al.: Fundamentally Distinct Roles of Thyroid Hormone Receptor Isoforms in a Thyrotroph Cell Line Are due to Differential DNA Binding. Mol. Endocrinol., 2012:26(6), 926-939.
23. Larsen C.C., Dumitrescu A., Guerra-Argüero L.M. et al.: Incidental identification of a thyroid hormone receptor beta (TRB) gene variant in a family with autoimmune thyroid disease. Thyroid., 2013:23(12), 1638-1643.
24. Roelfsema F., Veldhuis J.D.: Thyrotropin secretion patterns in health and disease. Endocr Rev., 2013 Oct:34(5), 619-657.
25. Roef G.L., Taes Y.E., Kaufman J.-M. et al.: Thyroid Hormone Levels Within Reference Range Are Associated with Heart Rate, Cardiac Structure, and Function in Middle-Aged Men and Women. Thyroid, 2013:23(8), 947-954.
26. Chatterjee V.K.: Resistance to thyroid hormone, and peroxisome-proliferator-activated receptor gamma resistance. Biochem. Soc. Trans., 2001:29(Pt 2), 227-231.
27. Gershengorn M.C., Weintraub B.D.: Thyrotropin-induced hyperthyroidism caused by selective pituitary resistance to thyroid hormone. A new syndrome of “inappropriate secretion of TSH”. J. Clin. Invest., 1975:56(3), 633-642.
28. Williams G.R.: Thyroid Hormone Actions in Cartilage and Bone. Eur. Thyroid. J., 2013:2(1), 3-13.
29. Weiss R.E., Weinberg M., Refetoff S.: Identical mutations in unrelated families with generalized resistance to thyroid hormone occur in cytosine-guanine-rich areas of the thyroid hormone receptor beta gene. Analysis of 15 families. J. Clin. Invest., 1993:91(6), 2408-2415.
30. Brucker-Davis F., Oldfield E.H., Skarulis M.C. et al.: Thyrotropin-secreting pituitary tumors: diagnostic criteria, thyroid hormone sensitivity, and treatment outcome in 25 patients followed at the National Institutes of Health. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84(2), 476-486.
31. Ünlütürk U., Sriphrapradang C., Erdoğan M.F. et al.: Management of Differentiated Thyroid Cancer in the Presence of Resistance to Thyroid Hormone and TSH-Secreting Adenomas: A Report of Four Cases and Review of the Literature. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013:98(6), 2210-2217.
32. Messier N., Langlois M.F.: Triac regulation of transcription is T(3) receptor isoform- and response element-specific. Mol. Cell. Endocrinol., 2000:25,165(1-2), 57-66.
33. Suzuki S., Shigematsu S., Inaba H. et al.: Pituitary resistance to thyroid hormones: pathophysiology and therapeutic options. Endocrine., 2011:40(3), 366-371.
34. Radetti G., Persani L., Molinaro G., Mannavola D. et al.: Clinical and hormonal outcome after two years of triiodothyroacetic acid treatment in a child with thyroid hormone resistance. Thyroid., 1997:7(5), 775-778.
35. Ueda S., Takamatsu J., Fukata S. et al.: Differences in response of thyrotropin to 3,5,3’-triiodothyronine and 3,5,3’-triiodothyroacetic acid in patients with resistance to thyroid hormone. Thyroid., 1996:6(6), 563-570.
36. Guran T., Turan S., Bircan R. et al.: 9 years follow-up of a patient with pituitary form of resistance to thyroid hormones (PRTH): comparison of two treatment periods of D-thyroxine and triiodothyroacetic acid (TRIAC). J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2009:22(10), 971-978. Abstract.
37. Anzai R., Adachi M., Sho N. et al.: Long-term 3,5,3’-triiodothyroacetic acid therapy in a child with hyperthyroidism caused by thyroid hormone resistance: pharmacological study and therapeutic recommendations. Thyroid., 2012:22(10), 1069-1075. Abstract.
38. Schwartz I.D., Bercu B.B.: Dextrothyroxine in the treatment of generalized thyroid hormone resistance in a boy homozygous for a defect in the T3 receptor. Thyroid, 1992:2(1), 15-19.
39. Haugen B.R.: Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2009:23(6), 793-800.
40. Sakane N., Yoshida T., Shimatsu A. et al.: Octreotide and bromocriptine suppress thyroid hormone levels and thyroid nodule in an acromegalic patient with nontoxic autonomous goiter. Endocr. J., 1997:44(2), 305-310.
41. Ishihara T., Mori T., Waseda N. et al.: Effect of bromocriptine on serum TSH in euthyroid patients with endocrine disorders. Endocrinol. Jpn., 1985:32(5), 745-751.
42. Vis D.J., Westerhuis J.A., Hoefsloot H.C.J. et al.: Network Identification of Hormonal Regulation. PLoS ONE, 2014:9(5), e96284.
43. Gu Y., Gong C., Dong Q. et al.: Three cases report of resistance to thyroid hormone and the genetic mutation of these patients and their family members. Int. J. Pediatr. Endocrinol., 2013:2013(Suppl 1), P155.
44. Ohzeki T., Hanaki K., Motozumi H. et al.: Efficacy of bromocriptine administration for selective pituitary resistance to thyroid hormone. Horm Res., 1993:39(5-6), 229-234. Abstract.
45. Salmela P.I., Wide L., Juustila H. et al.: Effects of thyroid hormones (T4,T3), bromocriptine and Triac on inappropriate TSH hypersecretion. Clin. Endocrinol (Oxf), 1988:28(5), 497-507. Abstract.
46. Zieleniewski W., Jurczyńska J., Kunert-Radek J.: Pituitary resistance to thyroid hormone- a case report. Endokrynol. Pol., 2005:56(5), 790-793.
47. Bajorunas D.R., Rosner W., Kourides I.A.: Use of bromocriptine in a patient with generalized resistance to thyroid hormone. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984:58(4), 731-735. Abstract.
48. Dulgeroff A.J., Geffner M.E., Koyal S.N.et al.: Bromocriptine and Triac therapy for hyperthyroidism due to pituitary resistance to thyroid hormone. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992 Oct:75(4), 1071-1075. Abstract.
49. Canadas K.T., Rivkees S.A., Udelsman R. et al.: Resistance to thyroid hormone associated with a novel mutation of the thyroid β receptor gene in a four-year-old female. Int. J. Pediatr. Endocrinol., 2011(1), 3.
