Endokrynol. Ped. 13/2014;3(48):45-56
DOI: 10.18544/EP-01.13.03.1494PDF

Hydroksyapatyt – co endokrynolog powinien wiedzieć?

1Witold Kołłątaj, 2Barbara Kołłątaj, 1Maria Klatka

1Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej z Pracownią Metaboliczną UM w Lublinie; Dziecięcy Szpital Kliniczny w Lublinie, Oddział Endokrynologiczny
2Katedra i Zakład Epidemiologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie


Słowa kluczowe: hydroksyapatyt, osteoblasty, osteoklasty, gospodarka kwasowo-zasadowa, choroby, leki, dieta

Streszczenie

Zaburzenia mineralizacji tkanki kostnej stanowią interdyscyplinarny problem medyczny. Wielokrotnie pacjenci z tego typu problemami medycznymi kierowani są do endokrynologów, gdyż mineralizacja tkanki kostnej jest procesem podlegającym regulacji hormonalnej, a schorzenia endokrynologiczne manifestować się mogą takimi powikłaniami, jak osteoporoza, osteomalacja czy porozomalacja. Tymczasem sam proces mineralizacji tkanki kostnej, czyli deponowanie hydroksyapatytu w przestrzeni pozakomórkowej układu kostnego, to nie tylko wynik gry hormonalnej, ale także proces mający powiązanie z metabolizmem ogólnoustrojowym, w tym z bilansem wapniowo-fosforanowym, bilansem jonów H+/OH- w organizmie oraz z wartością parametru pO2 w tkance kostnej. W niniejszym artykule przedstawione zostały warunki krystalizacji/dysocjacji jonowej hydroksyapatytu oraz mineralizacji/demineralizacji tkanki kostnej w kontekście stosowanej diety, współistniejących schorzeń ogólnoustrojowych oraz stosowania leków interferujących z gospodarką H+/OH- lub niekorzystnie wpływających na pO2. Informacje te pozwalają na zrozumienie, dlaczego endokrynolog niekiedy nie osiąga sukcesów terapeutycznych w leczeniu zaburzeń mineralizacji tkanki kostnej pomimo ustabilizowania osoczowych parametrów Ca2+/PO42 – i uzyskania normalizacji regulacji hormonalnej u leczonego pacjenta


Wstęp
Gospodarka wapniowo-fosforanowa funkcjonuje w ścisłym powiązaniu z regulacją kwasowo-zasadową organizmu. Wspólnym elementem łączącym te mechanizmy regulacyjne jest hydroksyapatyt (Ca10(PO4)6(OH)2) stanowiący rezerwuar jonów wapnia, jonów fosforanowych i jonów OH-. Zaburzenia w obrębie gospodarki wapniowo-fosforanowej jak i kwasowo-zasadowej znajdują odzwierciedlenie w wielkości puli hydroksyapatytu, czyli będą rzutować na skład chemiczny kości i pośrednio na wytrzymałość mechaniczną szkieletu. Niedobór hydroksyapatytu jest jedną (ale nie jedyną) z przyczyn zwiększających ryzyko złamań kości (pamiętać należy, że termin złamanie dotyczy nie tylko przerwania ciągłości struktury kości w wyniku działania sił skierowanych poprzecznie lub skośnie do osi długiej, ale może oznaczać złamania kompresyjne – dotyczące głównie kręgów – stanowiące przyczynę długotrwałej niepełnosprawności, kalectwa i dużych dolegliwości bólowych). Kości/hydroksyapatyt stanowią element układu regulacji pH płynów ustrojowych – rycina 1.

Hydroksyapatyt – rodzaje i podstawowe właściwości fizykochemiczne
Skład hydroksyapatytu jest nieco odmienny w kościach pochodzących od różnych ssaków, różni się też nieznacznie w różnych obszarach układu kostnego człowieka (tabela I), co wynika z obecności dodatkowych podstawień jonowych (tabela II).
Hydroksyapatyt, obok fluoroapatytu (składnik szkliwa zębów), jest związkiem wapnia o najmniejszej z możliwych rozpuszczalności w warunkach tak zwanego fizjologicznego pH (tabela III).



Warunki dysocjacji jonowej hydroksyapatytu
Zarówno hydroksyapatyt, jak i fluoroapatyt są nierozpuszczalne w warunkach, jakie spotykamy w większości płynów ustrojowych [3]. Kluczowymi parametrami fizykochemicznymi, które w istotny sposób mogą zmienić rozpuszczalność (a właściwie doprowadzić do dysocjacji jonowej) wymienionych związków chemicznych, może być ciśnienie, temperatura, pH, obecność innych jonów w otoczeniu, a w warunkach żywego organizmu – praktycznie tylko pH.
Warunkiem uruchomienia rezerw wapnia zgromadzonych w hydroksyapatycie jest obniżenie pH do wartości zbliżonej do 4 lub poniżej 4 (ryc. 3; oś rzędnych: skala logarytmiczna!), a więc istotne zwiększenie koncentracji jonów H+ w środowisku pozakomórkowym, w którym zdeponowany jest hydroksyapatyt.
Z uwagi na charakter metabolizmu ssaków, którego cechą jest to, że większość końcowych produktów przemiany materii to substancje będące anionami lotnych i nielotnych kwasów, transmembranowy transport jonów H+, zgodny z gradientem stężeń, musi być zjawiskiem powszechnym, gdyż stanowi warunek utrzymania właściwej homeostazy żywych komórek. Pomimo powszechności zjawiska ewakuacji jonów H+ do przestrzeni pozakomórkowych wartości pH w przestrzeni pozakomórkowej zbliżone do 4 lub niższe są w organizmie ludzkim rzadkością (ryc. 3).


Osiągnięcie koncentracji jonów wodorowych w granicach pH <4 wymaga transportu H+ wbrew gradientowi stężeń. Taki transport umożliwiają pompy protonowe, które obecne są w komórkach okładzinowych żołądka (ATP-aza wodorowo-potasowa; H+ K+ATP-azy; ang. hydrogen potassium ATPase) oraz w nefronach i otoczeniu osteoklastów, makrofagów, granulocytów obojętnochłonnych oraz niektórych komórek nowotworowych, posiadających pompy wodniczkowe oparte na działaniu H+-ATP-azy (wakuolarna H+-ATP-aza; V-ATP-aza; ang.: vacuolar-type H+-ATPase, V-ATPase) i usytuowane w rąbku szczoteczkowym [4].
Osteoklasty należą do stosunkowo nielicznej grupy komórek organizmu zdolnych do generowania wysokiego przezbłonowego gradientu pH. Na powierzchni resorpcyjnej osteoklasta (functional secretory domain, FSD), bogatej w rąbek szczoteczkowy, spotyka się wartości pH zbliżone do 3. Protony są generowane wewnątrzkomórkowo przez karboksyanhydrazę (anhydraza węglanowa, CA, carbonic anhydrase, EC 4.2.1.1) w przebiegu katalizowanej reakcji chemicznej: H2O + CO2 → HCO3- + H+. Wodorowęglan jest wydzielany przez błonę podstawno-boczną (basolateral domain (BD), non-bone facing plasma membrane). Jony H+ są transportowane z cytoplazmy do przestrzeni pozakomórkowej (po stronie powierzchni resorpcyjnej) w sposób aktywny (przy wykorzystaniu energii wiązań fosforowych ATP), przy udziale V-ATP-azy. Niskie pH na powierzchni resorpcyjnej umożliwia aktywację enzymów lizosomalnych i rozpuszczenie hydroksyapatytu, podczas gdy obecność metaloproteaz (syntetyzowanych przez osteoklasty) poszerza zakres wartości pH, w którym dokonuje się resorpcja kostna [5].

Fizjologiczne mechanizmy regulacji funkcji osteoblastów i osteoklastów
Aktywność resorpcyjna osteoklastów podlega wieloczynnikowej regulacji. Klasycznie podręczniki z dziedziny endokrynologii wspominają o roli parathormonu i kalcytoniny:
PARATHORMON (PTH)
Spośród 3 typów receptorów dla PTH (PTH-1-R, PTH-2-R, C-PTH-R) w układzie kostnym znajduje się tylko pierwszy z nich [6,7]. Istnieją kontrowersje co do obecności jądrowych receptorów dla PTH/PTH-rp w/na osteoklastach. Są opinie sugerujące ich obecność [8], jak i to, że receptory znajdują się tylko na osteoblastach pozostających w stałym kontakcie (poprzez układ sygnałowy) z osteoklastami (a więc wpływ PTH na osteoklast jest wpływem pośrednim).
Pośredni wypływ PTH na osteoklasty odbywa się przez: a) zwiększenie produkcji stężenia IL-6 przez osteoblasty w obecności PTH. IL-6 stymuluje dojrzewanie osteoklastów i tworzenie syncytiów wielojądrzastych; b) zmniejszenie produkcji osteoprotegeryny (OPG, osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF), tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B (TNFRSF11B)) przez osteoblasty pod wpływem PTH. Zmniejszenie stężenia OGP zwiększa dostępność RANKL (ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κ B, ang.: receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand), co mobilizuje osteoklasty do tworzenia syncytiów i zwiększenia ich aktywności resorpcyjnej.
KALCYTONINA (CT)
Osteoklasty posiadają specyficzne receptory dla kalcytoniny (calcitonin receptor, CTR). Aktywacja tych receptorów powoduje hamowanie czynności resorpcyjnej osteoklastów. Jest to wynik zmiany organizacji cytoszkieletu osteoklasta, rozluźnienia i dezorganizacji struktury pierścieni aktynowych otaczających pole aktywnej resorpcji kostnej oraz zaniku polaryzacji błony komórkowej osteoklasta. Aktywacja receptorów dla kalcytoniny uruchamia szlaki sygnałowe związane zarówno z cAMP/PKA (cykliczny AMP/kinaza białkowa), jak i Ca(2 +)/PKC (jony wapnia /kinaza białkowa C), przy czym wydaje się, że głównym szlakiem sygnałowym jest tu cAMP/PKA [9].

W rzeczywistości osteoklasty i osteoblasty, które pozostają w ścisłej wzajemnej zależności funkcjonalnej, podlegają regulacji z udziałem większej gamy czynników biologicznych, a wielostronność powiązań z różnymi szlakami metabolicznymi odzwierciedla lista najczęściej wymienianych receptorów obecnych w/na powierzchni tego typu komórek.

Osteoklasty posiadają receptory:
a) receptory jądrowe dla [10,12] • androgenów (androgen receptor, AR) • estrogenów (estrogen receptors α and β; ERα ERβ) • glikokortykosterydów (glucocorticoid receptor, GR receptor) • kalcytriolu (vitamin D receptor, VDR) • retinoidów (retinoid X receptors, RAR, RXR) • tyroksyny (thyroid receptor, TR) • glitazonu (peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ or PPARG); the glitazone receptor; NR1C3 (nuclear receptor subfamily 1, group C, member 3),
b) receptory błonowe dla [10, 13–16] • ATP i UTP (P2Y2 receptor; P2Y purinoceptor 2) • Ca2+ (Calcium-sensing receptor) • chemokin CCR2b (C-C chemokine receptor type 2 (CCR2; CD192) receptors) • chemokin CCR4 (C-C chemokine receptor type 4 (CD 194) receptors) • chemokin CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR-4); fusin; CD184) • cytokin Il-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18 (cytokine receptors for interleukin, interleukin receptors) • czynników przyspieszających apoptozę: TNF, TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), FasL (TNFR1, TRAIL-R1, TRAIL-R2, FasR) • FSH (follicle stimulating hormone receptor, FSHR) • H+ (pH-sensing mechanism) – rozważa się też wpływ zmian koncentracji jonów H+ na funkcję receptora OGR1 (ovarian cancer G protein-coupled receptor 1; GPR68; OGR1_rcpt, sphingosylphosphorylcholine receptor) regulującego ekspresję mRNA w osteoklastach i ich prekursorach • Interferonu γ (interferon-gamma receptor, IFNGR) • Interferonu β (interferon-α/β receptor IFNAR) • kalcytoniny (calcitonin receptor, CTR) • PEDF (pigment epithelium-derived factor) • prostaglandyny PG D2 (DP and CRTH2 receptor) • PTH (PTH/PTHrP receptor) – dyskusyjne • RANK (receptor activator of nuclear factor-kappaB) • serotoniny (hydroxytryptamine receptor; 5HTR) • TNFα i TNFβ (TNFR1, TNFR2) • TSH (thyrotropin receptor, TSH receptor) • VEGF (vascular endothelial growth factor receptor),
c) receptory dla następujących integryn (integrin receptors) • α2β1 and the αVβ3 hetero-dimers • αVβ5 (u prekursorów osteoklastów) • Rho family GPT-binding proteins Cdc42, Rac1 and Rho A [17].

Ścisłe powiązanie funkcji osteoklastów i osteoblastów, które wyraża się między innymi wzajemną wymianą informacji poprzez Ephrin B2- EphB4, RANK-RANKL-OPG, TGF-β [18, 19] czy czynniki transkrypcyjne takie, jak β-catenin i Runx2 [20], powoduje iż osteoblast może być w niektórych sytuacjach inicjatorem dojrzewania i wzrostu aktywności osteoklastów, dlatego funkcjonowanie osteoklastów należy rozważać także w kontekście aktywności osteoblastów (mówi się o osi osteoklastyczno-osteoblastycznej).
Zaangażowanie osteoblastów w przemiany ogólnoustrojowe i lokalne procesy metaboliczne odzwierciedla lista receptorów jądrowych, błonowych i cytoplazmatycznych osteoblastów. Są to:
a) jądrowe receptory dla [10, 21–25] • androgenów (andeogen receptor, AR) • estrogenów (estrogen receptors α and β; ERα ERβ) • gikokortykosterydów (GR receptors; glucocorticoid receptors) • kalcytriolu (vitamin D receptor, VDR) • progesteronu (PR receptor) • retinoidów (retinoid X receptor, RAR, RXR) • tyroksyny (thyroid receptors, TR) • glitazonu (peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ or PPARG); the glitazone receptor; NR1C3 (nuclear receptor subfamily 1, group C, member 3)) • RUNX2 (Runx2-Upregulated Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand)
b) receptory błonowe i cytoplazmatyczne dla [10, 11, 25–36] • ACTH (ACTH receptors) • ATP (P2X purinoceptor 7, P2X7 receptors) • ATP i UTP (P2Y2 receptor; P2Y purinoceptor 2) • efryn klasy B – dla EphB4 (ephrin receptor EphB4, ephrin type-B receptor 4, hepatoma transmembrane kinase; HTK; MYK1; TYRO11) • FasL, TNFα, TRAIL (FasR; TNFR1, TNFR2; TRAIL-RI, TRAIL-RII) • FSH (FSHR follicle stimulating hormone receptor) • IGF-1 (IGF1R) • insuliny (insulin receptors, IR) • integryn (integrin receptors) • interleukin IL-1, IL-6, IL-11 (cytokine receptors for interleukin, interleukin receptors) • katecholamin (α1-and β2-adrenergic receptors) • leptyn (leptin receptor, LEP-R) • LH (luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor, LH receptor, LHR) • NMDA (N-methyl-d-aspartate receptors) • PDGFR-β (platelet-derived growth factor receptor β) • prolaktyny (prolactin receptor, PRLR) • PTH (PTH/PTHrP receptor) • sclerostyny (LRP5) • serotoniny (hydroxytryptamine receptors;5HTR) • TGF-β (transforming growth factor, beta receptor,TGF-beta receptor) • TSH (thyrotropin receptor,TSH receptor) • Wnt (Wnt- Fz, Wnt frizzled receptor)
W wykazie wzajemnych zależności na szczególną uwagę zasługuje uwikłanie osteoklastów i osteoblastów w regulację gospodarki kwasowo-zasadowej.

Aktywność osteoblastyczna i osteoklastyczna a stan gospodarki kwasowo-zasadowej organizmu
Część ze wspomnianych receptorów może pośrednio i pośrednio zmieniać swoją aktywność w odpowiedzi na zmianę pH w otoczeniu komórek osi osteoblastyczno-osteoklastycznej [37, 38]:
pH-sensing mechanizm, stanowiący de facto formę receptora dla jonów H+, modyfikuje aktywność osteoklastów w zależności od pH w otoczeniu komórki;
pH może regulować aktywność kanałów jonowych [38];
obniżenie pH może aktywować czynność receptorów dla TNF, czynnika transkrypcyjnego NFATc1 (Nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic, calcineurin-dependent 1) kontrolowanego przez kanały wapniowe, oraz stan czynnościowy receptorów dla RANKL [39];
obniżenie pH może mobilizująco wpływać na funkcję fosfatazy kwaśnej opornej na winian (TRAP, tartrate resistant acid phosphatase) [38, 40];
większa koncentracja jonów H+ w otoczeniu osteoklasta przekłada się na zwiększoną aktywność anhydrazy węglanowej II i H+-ATP-azy (wakuolarna H+-ATP-aza; V-ATP-aza; vacuolar-type H+ -ATPase, V-ATPase) usytuowanej w rąbku szczoteczkowym osteoklasta [41, 42].
Klasyczne już badania przeprowadzone przez Timothy R. Arnetta i wsp. pozwalają na sformułowanie następujących wniosków [43–45]:
obniżenie pH w otoczeniu osteoklasta zwiększa jego aktywność resorpcyjną i zdolność do tworzenia syncytiów;
obniżenie pH zwiększa proresorpcyjne działanie PTH na układ ostoblasty-osteoklasty;
obniżenie pH w otoczeniu osteoklastów zwiększa ich wrażliwość na RANKL;
zarówno niefizjologiczny wzrost, jak i spadek pH zmniejszają aktywność osteoblastów;
w granicach zmian pH 7.1–7.5 (płyn śródtkankowy) można oczekiwać wzrostu BMD (gęstość mineralna kości, ang. bone mineral density) wraz ze wzrostem pH;
obniżenie pO2 poniżej 20% (zakres 2%–20%), co często (ale nie zawsze) idzie w parze z obniżeniem pH płynów ustrojowych, wiąże się ze zwiększeniem liczby i funkcji resorpcyjnej osteoklastów, obniżenie pO2 poniżej 1% dezorganizuje funkcję osteoklastów i przyspiesza ich apoptozę.
Zmiana aktywności osteoblastów i osteoklastów może być wynikiem zaistnienia zmian pH w przestrzeniach pozakomórkowej kości, a więc w miejscu deponowania hydroksyapatytu. Z drugiej strony aktywność osteoblastów i osteoklastów modyfikuje pH przestrzeni pozakomórkowej w układzie kostnym, wpływając na zmianę puli zdeponowanego hydroksyapatytu.
Pomijając opis skomplikowanego mechanizmu syntezy białek macierzy kostnej oraz akumulacji anionów fosforanowych (reakcje wymagające udziału ATP) na ufosforylowanych grupach OH- seryny sialoproteiny kostnej (BSP1 Bone Sialoprotein I, BSP-1, Osteopontin, OPN), umożliwiających formowanie jąder krystalizacji hydroksyapatytu, należy podkreślić, że to właśnie alkalizacja środowiska sprzyja krystalizacji i tworzeniu nierozpuszczalnego hydroksyapatytu, a zakwaszenie (w obecności metaloproteaz stanowiących katalizator resorpcji) powoduje dysocjację jonową tego związku.
Hydroksyapatyt (stosowane skróty w literaturze: HAp, OHAp, HA) jest wodorotlenkiem (sześcioortofosforan (V) dwuwodorotlenku dziesięciowapnia). Z punktu widzenia fizjologii kościotworzenia oraz funkcjonowania buforów krwi i płynów ustrojowych kluczowe staje się słowo „dwuwodorotlenek”. Do jego powstania konieczna jest obecność jonów OH-.

Kościotworzenie jest więc procesem zakwaszającym organizm (zubożającym w jony OH-), resorpcja hydroksyapatytu zubaża organizm w jony H+, a wzbogaca w jony OH-.

Warunkiem mineralizacji tkanki kostnej jest dostępność jonów zarówno PO42-, Ca2+, jak i OH-, właściwe proporcje białek strukturalnych i regulatorowych oraz odpowiednia dostawa energii (ATP).
Metabolizm ustroju oraz sposób odżywiania się człowieka prowadzą do deficytu jonów OH-
i nadmiaru jonów H+. Utrzymanie funkcji życiowych wymaga permanentnego usuwania jonów H+ oraz uruchomienia mechanizmów oszczędzania i odzyskiwania jonów OH-.
W bilansie dobowym dorosłego człowieka nadmiar substancji kwaśnych wyraża się obecnością nadmiarowych: 15-20 moli CO2 oraz znacznych ilości nielotnych kwasów (ang.: noncarbonic or nonvolatile acids) (nielotne kwasy składające się na lukę anionową [Na+]-[Cl- +HCO3-] = LA). Dotychczas szacowano, iż ten nadmiar nielotnych kwasów jest znacznie mniejszy.
Oto przybliżone szacunki (publikowane w latach 1981–2006) dotyczące dobowej produkcji ilości kwasów nielotnych przez organizm standardowego osobnika ludzkiego (bez uwzględnienia jonu Cl-): 70 mmol (1981 r.) [46], 70-100 mmol (1998 r.) [47], 100-200 mmol (2004 r.) [48], 240 mmol (2006 r.) [49].
Zmiana sposobu odżywiania z roku na rok pogarsza bilans H+/OH-. Ilustracją są powyższe dane. Uwzględniając podaż NaCl, można szacować, że przeciętny Polak dostarcza z pokarmem już 300–400 milimoli nielotnych kwasów [50]. Obecnie, w bilansie dobowym dorosłego człowieka nadmiar substancji kwaśnych wyraża się więc obecnością nadmiarowych: 15–20 moli CO2, 300–400 mmol nielotnych kwasów (wliczając podaż jonów Cl-).
Teoretycznie cały hydroksyapatyt zgromadzony w kościach dorosłego, zdrowego człowieka (7–8 moli zasad, w większości dwuwodorotlenku, czyli potencjalne źródło 14-16 moli OH-) ma możliwość zbilansowania maksymalnie 1–2 miesięcznej podaży nielotnych kwasów.

Wpływ diety na gospodarkę kwasowo-zasadową i wielkość depozytów hydroksyapatytu w układzie kostnym
Bilans H+/OH- u dzieci i młodzieży jest także zależny od sposobu odżywiania i podlega tym samym wpływom kulturowym, co bilans u dorosłych.
Wiele pokarmów może zawierać znaczne ilości związków organicznych i nieorganicznych, które w wyniku przemian ustrojowych stają się źródłem reszt nielotnych kwasów (białka zawierające aminokwasy siarkowe, nukleotydy, fosfolipidy, fosforany, siarczany, azotyny, azotany, chlorek sodu). Niektóre z tych pokarmów uważane są za szczególnie bogate w wymienione kwasy lub ich prekursory (tabele IV–VI). Wiele z nich stało się składnikami naszego codziennego pożywienia, wiele z nich pojawia się w diecie dzieci i młodzieży, w tym także w tak zwanym śmieciowym pożywieniu.
Zwiększona podaż pokarmów będących źródłem nielotnych kwasów zwiększa aktywność osteoklastyczną i sprzyja demineralizacji tkanki kostnej [51–57].

Schorzenia, leki, szczególne stany fizjologiczne zwiększające ryzyko pojawiania się ujemnego bilansu jonów OH-
Wybrane leki, których podaż może bezpośrednio lub pośrednio negatywnie wpływać na rezerwę alkaliczną ustroju: acetazolamid, aldactone, aminoglutethimide, glutethimid (blokery syntezy sterydów nadnerczowych), antagoniści układu RAA (hypoaldosteronizm, wzrost poziomu kw. mlekowego z powodu spadku przepływu tkankowego), beta- blokery (hypoaldosteronizm, wzrost poziomu kw. mlekowego z powodu spadku przepływu tkankowego), cholestyramina, heparyna (możliwy hypoaldosteronizm), kwas walproinowy, metformina u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością krążenia, niektóre antybiotyki, jak linezolid, niektóre leki przeciwhistaminowe (zwłaszcza przedawkowane), niektóre leki przeciwwirusowe, jak: didanosine, stavudine, and zidovudine, niesterydowe leki p-zapalne (nie tylko salicylany), paracetamol u osób z niedoborem G-6-PD (methemoglobinemia i hemoliza), topiramat, wiele cytostatyków.
Choroby, szczególne stany fizjologiczne sprzyjające pojawianiu się deficytu jonów OH-: dieta ketogenna, drgawki, stan padaczkowy, głodzenie, jadłowstręt psychiczny, kwasice cewkowe, lokalne niedokrwienie i niedotlenienie, niedokrwistości, niewyrównane zaburzenia rytmu: serca – tachy- i bradyarytmie, ostra i przewlekła niewydolność krążenia, ostra i przewlekła niewydolność nerek, ostre i przewlekłe biegunki, ostre przewlekłe schorzenia układu oddechowego, schorzenia przebiegające z gorączką, sinicze wady serca, źle wyrównana cukrzyca, inne schorzenia przebiegające z przyspieszonym katabolizmem białkowym (np. tyreotoksykoza, choroba i zespół Cushinga, choroby nowotworowe, zaostrzenie schorzeń autoimmunologicznych, wiele schorzeń infekcyjnych).
Zwiększone ryzyko obecności zaburzeń mineralizacji tkanki kostnej pojawia się u pacjentów z następującymi danymi w wywiadzie: schorzenie reumatologiczne, schorzenia gastroenterologiczne, schorzenia wymagające stosowania leków upośledzających wchłanianie Ca, metabolizmu witaminy D lub indukujące kwasicę metaboliczną (padaczka, niektóre schorzenia kardiologiczne), schorzenia wymagające długotrwałego stosowana leków przeciwzapalnych, immunosupresyjnych i glikosterydów w dawkach leczniczych, schorzenia hematoonkologiczne, przewlekłe schorzenia prowadzące do zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej, np. niewydolność nerek, tubulopatie, źle wyrównana cukrzyca, choroby układu oddechowego, opóźnione dojrzewanie/ brak dojrzewania płciowego, krzywica, intencjonalne niedobory masy ciała – odchudzanie się, jadłowstręt psychiczny, długotrwałe unieruchomienie.
Szczególne stany fizjologiczne/rodzaj aktywności usposabiające do pogłębiania deficytu jonów OH-: wcześniactwo, okres niemowlęcy, starzenie się organizmu, intensywna praca fizyczna, uprawianie sportu, wyczerpujące treningi, odchudzanie się, ciąża.
Zaburzenia mineralizacji tkanki kostnej (niedobór hydroksyapatytu), to problem, który pojawia się u pacjentów przewlekłe chorych leczonych przez specjalistów z zakresu: alergologii, dermatologii, chirurgii, endokrynologii, gastroenterologii, hematoonkologii, kardiologii, nefrologii, neurologii, ortopedii, pulmonologii, reumatologii.

Podsumowanie
Kość jest jednym z regulatorów pH ustrojowego, a hydroksyapatyt jest jednym z elementów układu wykonawczego regulacji pH.
Optimum dla prawidłowej przebudowy kości stanowi pH osocza w granicach 7,35–7,45.
Pula hydroksyapatytu w kościach zwiększa się wraz ze wzrostem pH osocza, maleje wraz z obniżeniem pH i/lub pO2.
Prawidłowa podaż Ca2+ i PO42- bez zapewnienia prawidłowego pH osocza nie prowadzi do wzrostu puli hydroksyapatytu w układzie kostnym.
Typowa dieta współczesnego człowieka, nowe zwyczaje żywieniowe, wiele schorzeń i powszechnie stosowanych leków, a także niektóre szczególne stany fizjologiczne predysponują do ubytku puli hydroksyapatytu kostnego i obniżenia wartości gęstości mineralnej kości (BMD).
Zaburzenia mineralizacji tkanki kostnej to problem interdyscyplinarny, z którym mają styczność specjaliści ze wszystkich niemal dyscyplin wiedzy medycznej, nie tylko endokrynolodzy.

Piśmiennictwo

1. Sobczak-Kupiec A., Wzorek Z.; Właściwości fizykochemiczne ortofosforanów wapnia istotnych dla medycyny TCP i HAp. Chemia; Czasopismo techniczne 2010:10(107), 309-322

2. LeGeros R.Z., LeGeros J.P.; Hydroxyapatite. [w:] Handbook of Bioceramics and their Applications; Red. Kokubo T., Woodhead Publishing Ltd London 2008, 367-394

3. Chen Z.-F., Darvell B.W., Leung V.W.-H.; Hydroxyapatite solubility in simple inorganic solutions; Archives of Oral Biology 2004:49, 359-367

4. Izumi H., Torigoe T., Ishiguchi H. et al.; Cellular pH regulators: potentially promising molecular targets for cancer chemotherapy; Cancer Treat. Rev. 2003: 29(6), 541-549

5. Baron R.; Mecanismem moleculaires de la resorption osseuse: implications therapeutiques; Rev. Rhum. 1996:63, 743-748

6. Potts J.T.; Parathyroid hormone: past and present; J Endocrinol. 2005:187, 311-325

7. Torres P.U.; The need for reliable serum parathyroid hormone measurements; Kidney Int. 2006, 70, 240-243

8. Dempster D.W., Hughes-Begos C.E., Plavetic-Chee K. et al.; Normal human osteoclasts formed from peripheral blood monocytes express PTH type 1 receptors and are stimulated by PTH in the absence of osteoblasts; J. Cell. Biochem. 2005:95(1), 139-148

9. Yamamoto Y., Noguchi T., Takahashi N.; Effects of calcitonin on osteoclast; Clin. Calcium. 2005:15(3), 147-151

10. Del Fattore A., Teti A., Rucci N.; Osteoclast receptors and signaling; Archives of Biochemistry and Biophysics 2008: 473(2), 147-160

11. Moutsatsou P., Kassi E., Papavassiliou A.G.; Glucocorticoid receptor signaling in bone cells; Trends in Molecular Medicine 2012:18(6), 348-359

12. Takahashi N., Udagawa N., Suda T.; Vitamin D endocrine system and osteoclasts; BoneKEy Reports 2014:3, 495 [Published online]

13. Kim M.S., Magno C.L., Day C.J. et al.; Induction of chemokines and chemokine receptors CCR2b and CCR4 in authentic human osteoclasts differentiated with RANKL and osteoclast like cells differentiated by MCP-1 and RANTES; J. Cell. Biochem. 2006:97(3), 512-518

14. Feng X.; Regulatory roles and molecular signaling of TNF family members in osteoclasts (Review); Gene 2005:350(1), 1-13

15. Durand M., Gallant M.A., de Brum-Fernandes A.J.; Prostaglandin D2 receptors control osteoclastogenesis and the activity of human osteoclasts; J. Bone Miner. Res. 2008:23(7), 1097-1105

16. Klein-Nulend J., Westbroek I., van der Plas A. et al.; Expression of serotonin receptors in bone; J. Bone Miner. Res. 2001:16, S176

17. Meenakshi A.; Chellaiah Regulation of podosomes by integrin avb3 and Rho GTPase-facilitated phosphoinositide signaling; European Journal of Cell Biology 2006:85, 311-331

18. Lemairea V., Tobina F.L., Grellera L.D. et al.; Modeling the interactions between osteoblast and osteoclast activities in bone remodeling; Journal of Theoretical Biology 2004:229, 293-309

19. Matsuo K., Irie N.; Osteoclast-osteoblast communication; Arch. Biochem Biophys. 2008:473(2), 201-219

20. Qiang Y.W., Chen Y., Brown N. et al.; Characterization of Wnt/beta-catenin signalling in osteoclasts in multiple myeloma; Br. J. Haematol., 2010:148(5), 726-738

21. Gardinier J., Yang W., Madden G.R. et al.; P2Y2 Receptors Regulate Osteoblast Mechanosensitivity During Fluid Flow; American Journal of Physiology – Cell Physiology 2014:306, C1058-C1067

22. van Driel M., van Leeuwen J.P.T.; Vitamin D endocrine system and osteoblasts; BoneKEy Reports 2014:3(493) [Published online]

23. Chen F.P., Hsu T., Hu Ch. et al.; Expression of estrogen receptors alpha and beta in human osteoblasts: identification of exon-2-deletion variant of estrogen receptor beta in postmenopausal women; Chang Gung Med. J. 2004:27, 107-115

24. MacNamara P., O’Shaughnessy C., Manduca P. et al.; Progesterone receptors are expressed in human osteoblast-like cell lines and in primary human osteoblast cultures; Calcif. Tissue Int. 1995:57(6), 436-441

25. Gouveia C.H., Schultz J.J, Bianco A.C. et al.; Thyroid hormone stimulation of osteocalcin gene expression in ROS 17/2•8 cells is mediated by transcriptional and post-transcriptional mechanisms; Journal of Endocrinology 2001:170, 667-675

26. Neve A., Corrado A., Cantatore F.P.; Osteoblast physiology in normal and pathological conditions; Cell Tissue Res. 2010. Published online. DOI 10.1007/s00441-010-1086-1

27. Blair H.C., Robinson L.J., Sun L. et al.; Skeletal receptors for steroid-family regulating glycoprotein hormones: A multilevel, integrated physiological control system; Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011:1240, 26-31

28. Fulzele K., Riddle R.C., DiGirolamo D.J. et al.; Insulin Receptor Signaling in Osteoblasts Regulates Postnatal Bone Acquisition and Body Composition; Cell 2010, 142(2), 309-319

29. Bellido T., Stahl N., Farruggella T.J. et al.; Detection of receptors for interleukin-6, interleukin-11, leukemia inhibitory factor, oncostatin M, and ciliary neurotrophic factor in bone marrow stromal/osteoblastic cells; J. Clin. Invest. 1996:97, 431-437

30. Huang H.H., Brennan T.C., Muir M.M. et al.; Functional α1- and β2-adrenergic receptors in human osteoblasts; Journal of Cellular Physiology 2009:220(1), 267-275

31. Pellegatti P., Falzoni S., Donvito G. et al.; P2X7 receptor drives osteoclast fusion by increasing the extracellular adenosine concentration; The FASEB Journal 2011:25(4), 1264-1274

32. Yuchun G., Stephen J.; Publicover Expression of Functional Metabotropic Glutamate Receptors in Primary Cultured Rat Osteoblasts. CROSS-TALK WITH N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTORS; The Journal of Biological Chemistry 2000:275, 34252-34259

33. Kumar T. R.; Focus on Gonadotrophin Signalling. What have we learned about gonadotropin function from gonadotropin subunit and receptor knockout mice?; Reproduction 2005:130, 293-302

34. Bowler W.B., Littlewood-Evans A., Bilbe G. et al.; P2Y2 receptors are expressed by human osteoclasts of giant cell tumor but do not mediate ATP-induced bone resorption; Bone 1998:22(3), 195-200

35. Clément-Lacroix P., Ormandy C., Lepescheux L. et al.; Osteoblasts are a new target for prolactin: analysis of bone formation in prolactin receptor knockout mice; Endocrinology 1999:140(1), 96-105

36. Abe E., Marians R.C., Yu W. et al.; TSH is a negative regulator of skeletal remodeling; Cell 2003:115(2), 151-162

37. Grano M., Faccio R., Colucci S. et al.; Extracellular Ca2+ sensing is modulated by pH in human osteoclast-like cells in vitro; Am. J. Physiol. 1994:267(4 Pt 1), C961-C968

38. Arnett T.R.; Extracellular pH regulates bone cell function; J. Nutr. 2008:138(2), 415S-418S

39. Chen S., Pan M.; NFAT Signaling and Bone Homeostasis; J. Hematol. Thromb. Dis. 2013:1, 1-7

40. Brandao-Burch A., Meghji S., Arnett T.R.; Acidosis strongly upregulates mRNA for cathepsin K, TRAP and TRAF-6 in bone; Calcif. Tissue Int. 2003:72, 364

41. Biskobing D.M., Fan D.; Acid pH increases carbonic anhydrase II and calcitonin receptor mRNA expression in mature osteoclasts; Calcif. Tissue Int. 2000:67, 178-183

42. Nordström T., Shrode L.D., Rotstein O.D. et al.; Chronic extracellular acidosis induces plasmalemmal vacuolar type H+ ATPase activity in osteoclasts; J. Biol. Chem. 1997:272, 6354-6360

43. Arnett T.R.; Acidosis, hypoxia and bone; Archives of Biochemistry and Biophysics 2010:503, 103-109

44. Utting J.C., Robins S.P., Brandao-Burch A. et al.; Hypoxia inhibits the growth, differentiation and bone-forming capacity of rat osteoblasts; Exp. Cell Res. 2006:312(10), 1693-1702

45. Arnett T.R.; Acid-base regulation of bone metabolism; Int. Congr. Ser. 2007:1297, 255-267

46. Kokot F.; Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo zasadowa; PZWL Warszawa 1981

47. ; The Prince of Wales Hospital: Guide to Acid/Base Analysis; [1998.7.02]. http://intensivecare.hsnet.nsw.gov.au/five/doc/educ

48. Ronco R.C., Bellomo R., Brendolan A. et a.; Sepsis, Kidney and Multiple Organ Dysfunction: Proceedings of the Third International Course on Critical Care Nephrology; Vicenza, June 2004 Karger Publishers 2004

49. Górski J.; Podstawy fizjologii wysiłku fizycznego. Wydawnictwo Lekarskie; PZWL Warszawa 2006

50. Schlegel-Zawadzka M., Kowalczyk B.; Wiedza na temat spożycia soli w różnych grupach narodowościowych; Zeszyty Naukowe Akademii Morskiej w Gdyni 2010:65, 43-50

51. Armett T.; Regulation of bone cell function by acid-base balance; Proc. Nutr. Soc. 2003:62(2), 511-520

52. Brandao-Burcg A., Utting J.C., Orriss I.R. et al.; Acidosis inhibits bone formation by osteoblasts in vitro by preventing mineralization; Calcif. Tissue 2005:77, 167-174

53. Bushinsky D.; Metabolic alkalosis decreases bone calcium efflux by suppresing osteoclasts and stimulating osteoblasts; Am J. Physiol. 1996:271(40), F216-F222

54. Bushinsky D.; Chronic Acidosis. Calcium Release; Eur. J. Nutr. 2001:40(5), 240-244

55. MacLeay J.M., Sullivan E.K., Jackinsky S.J. et al.; Ovine modeling of dietery induced metabolic acidosis and bone loss; International Congress Series. 2007:1297, 282-285

56. MacLeay J.M., Olson J.D., Enns R.M. et al.; Dietary induced metabolic acidosis reduced bone mineral density in mature ovariectomized ewes; Calcif. Tissue. 2004:75, 431-437

57. MacLeay J.M., Olson J.D., Turner A.S.; Effect of dietary induced metabolic acidosis and ovareiectomy on bone mineral density and markers of bone turnover; J. Bone Mineral. Metab. 2004:22(6), 561-568

58. Paul A.A., Southgate D.A.T.; McCance and Widdowson’s The Composition of Foods; Verlag Elsevier/North-Holland Biomedical Press Amsterdam, New York, Oxford 1978

59. ; Department of Human Nutrition at Deakin University.; CHLORINE Food Charts http://apjcn.nhri.org.tw/server/info/books-phds/books/foodfacts/

60. Piekarska J., Łoś-Kuczera M.; Skład i wartość odżywcza produktów spożywczych; PZWL Warszawa 1983

61. ; Department of Human Nutrition at Deakin University.; PHOSPHORUS Food Charts http://apjcn.nhri.org.tw/server/info/books-phds/books/foodfacts/

62. ; Department of Human Nutrition at Deakin University.; SULPHUR Food Charts http://apjcn.nhri.org.tw/server/info/books-phds/books/foodfacts/

szukanie zaawansowane »

Podobne artykuły

Synapsy immunologiczne pomiędzy limfocytami a komórkami nabłonkowymi ...

Wpływ czynników środowiskowych na występowanie otyłości u dzieci do ...

Profil chorób autoimmunologicznych u pacjentów z zespołem Turnera ...

Dynamika zmian stanu klinicznego dzieci i młodzieży w momencie rozpo ...

Postawy wobec choroby u dzieci z cukrzycą typu 1 ...

polski | english | Logowanie
ISSN: 1730-0282
e-ISSN: 1898-9373
TOWARZYSTWO|CZASOPISMO|REDAKCJA|REGULAMIN|PRENUMERATA|KONKURS|KONTAKT