Endokrynol. Ped. 8/2009;4(29):79-86
DOI: 10.18544/EP-01.08.04.1179
Późno rozpoznana wrodzona moczówka nefrogenna powikłana obecnością zwapnień w ośrodkowym układzie nerwowym u dwóch braci – opis przypadków
1Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi
2Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Słowa kluczowe: wrodzona moczówka neurogenna, wazopresyna, opóźnienie rozwoju psychoruchowego
Streszczenie
Moczówka nefrogenna (NDI) polega na braku reaktywności nerek na działanie wazopresyny (ADH), ze znacznym upośledzeniem zdolności zagęszczania moczu, poliurią i polidypsją. Może mieć charakter nabyty lub wrodzony – dziedziczenie jest recesywne sprzężone z chromosomem X (defekt receptora ADH, częstość 1:500000) lub autosomalne (defekt kanałów akwaporynowych). Przedstawiamy przypadek dwu braci, obecnie w wieku 14 lat (RW) i 10 lat (TW), leczonych w ICZMP w Łodzi od 2003 r., u których od okresu noworodkowego obserwowano znaczną hipernatremię oraz ciężki przebieg infekcji z wysoką gorączką i znacznym odwodnieniem (nie oceniano osmolalności surowicy i moczu) oraz opóźnienie rozwoju psychoruchowego. Ze względu na obecność zwapnień w OUN oraz przeciwciał przeciwko wirusowi cytomegalii (pod koniec 1. r.ż.) obaj mieli rozpoznaną cytomegalię wrodzoną. U pacjenta RW w wieku 4 lat rozpoznano moczówkę prostą ośrodkową, ale terapia desmopresyną była nieskuteczna. U pacjenta TM w wieku 1 roku rozpoznano NDI i włączono leczenie hydrochlorotiazydem, które później zostało zaniechane. Rozpoznanie NDI u RW ustalono dopiero w 10. r.ż. Obaj chłopcy są obecnie leczeni hydrochlorotiazydem w połączeniu z amiloridem. Trudności diagnostyczne związane były z przypisaniem części objawów NDI innym rozpoznaniom (cytomegalia wrodzona, niedoczynność tarczycy). Późne rozpoznanie NDI i brak odpowiedniego leczenia w okresie niemowlęcym były przyczyną rozwoju rzadkich powikłań – powstania zwapnień w OUN i w konsekwencji upośledzenia rozwoju psychoruchowego. Podjęcie terapii NDI w 1. r.ż. warunkuje prawidłowy rozwój umysłowy pacjentów
Wstęp
Moczówka nefrogenna (nephrogenic diabetes insipidius – NDI) polega na braku reaktywności nerek na działanie wazopresyny (hormonu
antydiuretycznego – ADH) ze znacznym upośledzeniem zdolności zagęszczania moczu, poliurią i polidypsją. Może mieć charakter nabyty lub wrodzony – dziedziczenie jest w tych przypadkach albo recesywne sprzężone z chromosomem X (defekt receptora ADH, częstość 1:500000), albo autosomalne (defekt kanałów akwaporynowych) [1].
Opis przypadków
Przedstawiamy przypadek dwu braci, obecnie w wieku 15 lat (RW) i 11 lat (TW), leczonych w ICZMP w Łodzi od roku 2003.
Dane z wywiadu
Pacjent RW – urodzony z ciąży I, porodu I, drogą cięcia cesarskiego (ze wskazań położniczych), o czasie, w dobrym stanie, z prawidłową masą i długością urodzeniową ciała; rodzice młodzi, zdrowi, niespokrewnieni. Od okresu noworodkowego obserwowano u dziecka znaczną hipernatremię (maksymalnie 165 mmol/L), niepoddającą się leczeniu typowymi wlewami płynów oraz ciężki przebieg infekcji z wysoką gorączką i znacznym odwodnieniem, wymagającymi wielokrotnych hospitalizacji. W wieku 6 miesięcy chłopczyk przebył posocznicę gronkowcową. Podczas kolejnych pobytów w szpitalu stwierdzano u niego tachykardię zatokową do 180–200/min., przy prawidłowym wyniku badania echokardiograficznego. Według zapisów w kartach informacyjnych obserwowano „okresowe zwyżki gorączki bez wykładników świeżej infekcji” oraz „zaburzenia procesu zagęszczania moczu”. Pacjent miał w kolejnych badaniach niskie ciężary właściwe moczu, jednorazowo oznaczono niską osmolalność moczu – 190 mOsm/kg H2O. Z dostępnej dokumentacji medycznej dziecka i danych z wywiadu wynika, że w tym okresie nie prowadzono u niego bilansu płynów ani nie oceniano osmolalności surowicy i moczu. W badaniu neurologicznym stwierdzano naprzemiennie wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, odgięciowe ułożenie głowy, ruchy atetotyczne kończyn, stereotypie ruchowe. Ze względu na obserwowane objawy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w drugim półroczu życia miał wykonane badania obrazowe – badanie ultrasonograficzne (USG) przezciemiączkowe i tomografię komputerową (TK) głowy, które wykazały obecność zwapnień w OUN. Ze względu na to wykonano badania w kierunku zakażeń wrodzonych z grupy TORCH, stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgM przeciwko wirusowi cytomegalii (CMV), nie stwierdzono przeciwciał anty-CMV klasy IgG, ani – w żadnej klasie – przeciwko wirusowi różyczki, wynik badania w kierunku toksoplazmozy był również ujemny. Oznaczono także wczesny antygen cytomegalii, uzyskując wynik ujemny. U pacjenta rozpoznano zakażenie wirusem cytomegalii, które zostało uznane za przyczynę powstania zwapnień w OUN. W leczeniu stosowano – między innymi – antybiotyki, hydrokortyzon, immunoglobuliny (Sandoglobin, Cytotect), wlewy dożylne albumin, aminokwasów, glukozy, kilkakrotnie przetaczano krew pełną, masę erytrocytarną i osocze antyhemofilowe. W wieku 12 miesięcy
pacjent był hospitalizowany z powodu zakażenia układu moczowego – ponownie stwierdzono u niego hipernatremię (154 mmol/L) oraz tachykardię (około 160/min.). Wynik wykonanego wówczas kolejnego oznaczenia przeciwciał anty-CMV był ujemny. Z wywiadu wynika, że w wieku 4 lat u chłopca rozpoznano moczówkę prostą ośrodkową, ale terapia desmopresyną okazała się nieskuteczna (pacjent nie posiada odnośnej dokumentacji, a adnotacja na ten temat znajduje się w jednej z kart informacyjnych młodszego brata). Ze względu na stwierdzoną hipertyreotropinemię chłopiec miał włączone leczenie preparatem L-tyroksyny, które – jako jedyne – było kontynuowane pod kontrolą TSH w Poradni Endokrynologicznej w miejscu zamieszkania. U chłopca obserwowano ponadto narastającą otyłość i hiperlipidemię.
Pacjent TW – urodzony z ciąży II, porodu II, drogą cięcia cesarskiego ze wskazań położniczych (duży płód – masa urodzeniowa 4030 g), w dobrym stanie. Od pierwszych miesięcy życia stwierdzano u dziecka niepoddające się leczeniu zakażenia układu moczowego, niskie ciężary właściwe moczu (1003–1004), hipernatremię (do 168 mmol/L) i hiperchloremię (do 132 mmol/L) oraz – podobnie jak u starszego brata – znaczną tachykardię (180–200/min.) przy prawidłowym wyniku badania echokardiograficznego. W wieku 6 mies. chłopiec miał wykluczone zakażenie CMV, a wynik przezciemiączkowego badania USG był prawidłowy. Ze względu na utrzymującą się hipernatremię i nawracające
infekcje o ciężkim przebiegu chłopiec został przekazany do leczenia ze szpitala powiatowego do ośrodka referencyjnego, gdzie obserwowano utrzymujące się stany gorączkowe i podwyższone odczyny zapalne oraz tachykardię. W leczeniu, poza szerokowidmową antybiotykoterapią i propranololem, stosowano przewlekle hydrokortyzon, a następnie prednizon. W wieku 9 mies. u chłopca oznaczono dodatnie miano przeciwciał anty-CMV klasy IgG (w klasie IgM wynik ujemny), po kolejnych 3 miesiącach uzyskano wynik dodatni również w IgM, co wiązano z uczynnieniem zakażenia CMV w trakcie steroidoterapii. Po 6-miesięcznej obserwacji w ośrodku referencyjnym chłopiec w wieku 1 roku został wypisany z rozpoznaniem NDI. Miał włączone leczenie hydrochlorotiazydem, w którego wyniku uzyskano obniżenie stężeń sodu w surowicy do 140–152 mmol/L. Kontrolne badania USG nie wykazały zmian w OUN, podczas gdy w badaniu TK, wykonanym w wieku 9 mies., stwierdzono obecność licznych drobnych ognisk hiperdensyjnych. Od 1999 r. pacjent pozostawał pod opieką Poradni Endokrynologicznej w miejscu zamieszkania, a leczenie hydrochlorotiazydem zostało zaniechane (z przyczyn trudnych do ustalenia). Odmiennie niż u starszego brata, u TW początkowo utrzymywała się tendencja do słabych przyrostów masy ciała, mimo to – podobnie jak u RW – u pacjenta TW stwierdzono znaczną hipertriglicerydemię; później obserwowano rozwój otyłości. Pacjent TW miał również stwierdzoną hipertyreotropinemię i – podobnie jak starszy brat – był systematycznie leczony preparatem L-tyroksyny.
Mimo podobnego przebiegu choroby u obu chłopców rozpoznanie NDI nadal nie było brane pod uwagę u RW. Od momentu, w którym dzieci były zdolne do regulowania ilości przyjmowanych płynów, u obu pacjentów obserwowano znaczną polidypsję i poliurię. W wieku, odpowiednio, 9 lat i 5 lat lekarz POZ (nowo zatrudniony w poradni rejonowej) podjął próbę włączenia terapii preparatem desmopresyny, ale wobec braku jakiegokolwiek efektu terapii, nawet po zastosowaniu wysokich dawek leku, skierował chłopców do Poradni Endokrynologicznej ICZMP z dotychczas postawionymi rozpoznaniami: RW – Moczówka prosta. Cytomegalia wrodzona, TW – Moczówka nerkowa. Cytomegalia wrodzona.
Rozpoznanie NDI
Podczas pierwszej hospitalizacji w ICZMP u obu pacjentów stwierdzono znaczną poliurię i polidypsję, utrzymywały się bardzo niskie osmolalności i ciężary właściwe moczu, natomiast osmolalności surowicy były skrajnie wysokie (w większości oznaczeń powyżej 300 mOsm/kg H2O, nawet do 320 mOsm/kg H2O), także w warunkach nieograniczonej podaży płynów, w związku z czym odstąpiono od wykonywania próby zagęszczania moczu. Utrzymywała się też umiarkowana hipernatremia i hiperchloremia. Ani zastosowanie preparatu Adiuretin donosowo, ani podanie preparatu Minirin w zwiększanych dawkach nie spowodowało poprawy zdolności zagęszczania moczu i normalizacji wskaźników gospodarki wodno–elektrolitowej, co potwierdzało u pacjentów rozpoznanie oporności na ADH. Wobec powyższego u obu chłopców zastosowano następnie hydrochlorotiazyd, uzyskując niewielkie zmniejszenie diurezy, któremu towarzyszyła normalizacja stężeń sodu i chlorków w surowicy oraz obniżenie osmolalności surowicy do wartości bliskich górnej granicy zakresu wartości referencyjnych, przy jedynie niewielkim wzroście ciężaru właściwego i osmolalności moczu. Szczegółowe wyniki istotnych dla rozpoznania NDI badań sprzed leczenia oraz podczas terapii zestawiono w Tabeli I.
Ze względu na tendencję do hipokaliemii dołączono do terapii amilorid – do chwili obecnej obaj chłopcy otrzymują preparat Tialorid, a następnie – wobec utrzymywania się hipokaliemii – dołączono podawanie preparatu Kalipoz pod kontrolą stężenia potasu w surowicy. Skuteczność leczenia tiazydami przy braku efektów stosowania wazopresyny potwierdza rozpoznanie NDI u obu pacjentów [2–4]. Ostateczne potwierdzenie tego rozpoznania byłby możliwe po wykonaniu szczegółowych badań genetycznych w kierunku defektu receptora ADH bądź akwaporyny 2 (AQP2) [5].
Diagnostyka różnicowa i choroby współistniejące
Występowanie objawów NDI u dwóch braci od okresu noworodkowego przemawiało za rozpoznaniem choroby uwarunkowanej genetycznie, niemniej u obu chłopców była we wczesnym dzieciństwie przeprowadzona szczegółowa diagnostyka układu moczowego, która nie wykazała żadnych patologii w obrębie nerek poza upośledzoną zdolnością zagęszczania moczu i skłonnością do zakażeń układu moczowego w pierwszych latach życia.
Istotnym problemem było zweryfikowanie rozpoznania zakażenia CMV jako przyczyny zwapnień w OUN i opóźnienia rozwoju psychoruchowego u obu chłopców. Tworzenie się zwapnień w OUN jest typowe dla cytomegalii wrodzonej, którą jednak obserwuje się prawie wyłącznie w przypadku „świeżego” zakażenia u matki [6], co z kolei jest mało prawdopodobne w dwóch kolejnych, prawidłowo przebiegających ciążach. Matka chłopców pamięta, że podczas każdej ciąży miała oznaczane miano przeciwciał anty-CMV i wyniki tych badań były prawidłowe. Co więcej, u młodszego z braci (TW) wyniki pierwszego wykonanego badania w kierunku zakażenia CMV były ujemne, natomiast wynik dodatni pierwszego badania u starszego (RW) uzyskano w wieku 6 miesięcy, podczas gdy warunkiem pewnego rozpoznania zakażenia wrodzonego jest jego serologiczne potwierdzenie badaniem wykonanym w ciągu pierwszych dwóch tygodni po urodzeniu [6]. Co więcej, pacjent ten przed wykonaniem badań miał kilkakrotnie przetaczane preparaty krwiopochodne, a wynik kolejnego badania był ujemny. Wydaje się zatem, że nie było dostatecznych podstaw do rozpoznania u obu braci cytomegalii wrodzonej. Z drugiej strony wiadomo, że zwapnienia w OUN są opisywanym, jakkolwiek bardzo rzadkim, powikłaniem NDI, zwłaszcza rozpoznanej po okresie niemowlęcym i/lub nieleczonej (na świecie opisano dotychczas około 20 takich przypadków) [7–9]. Biorąc pod uwagę bardzo późne rozpoznanie NDI u pacjenta RW i brak systematycznego leczenia u TW, ta właśnie choroba jest najbardziej prawdopodobną przyczyną obserwowanych zmian w OUN i związanego z nimi opóźnienia rozwoju psychoruchowego chłopców.
W celu ponownej oceny struktur OUN wykonano u obu chłopców badanie rezonansu magnetycznego, które potwierdziło obecność ognisk podwyższonego sygnału, zlokalizowanych przykomorowo i w jądrach podkorowych. Ponadto u RW opisano „słabo widoczną część nerwową przysadki” oraz „wydłużony lejek, przyczepiony do przedniej części płata gruczołowego”. Zmiany takie byłyby spodziewane raczej u pacjenta z moczówką prostą ośrodkową, ale w przypadku tego rozpoznania powinno być skuteczne leczenie desmopresyną. Dla wyjaśnienia, czy w tym przypadku nie ma współistnienia niedoboru ADH z opornością na ten hormon, koniecznie należałoby oznaczyć u pacjenta stężenie ADH w surowicy (co jednak nie wchodzi w zakres rutynowej diagnostyki dostępnej w naszym ośrodku, a ewentualne potwierdzenie takiej sytuacji i tak nie zmieniłoby postępowania terapeutycznego).
Ustalenie rozpoznania wrodzonej NDI nie wyjaśniało jednak wszystkich zaburzeń obserwowanych u obu pacjentów. W badaniu przedmiotowym u chłopców stwierdzono znaczną otyłość przy wzroście mieszczącym się w całym okresie obserwacji w granicach 10–25 centyla oraz wędrujące jądra, a u pacjenta RW ponadto opóźniające się dojrzewanie. Co więcej, stwierdzenie nieprawidłowego obrazu struktur anatomicznych przysadki u RW skłoniło nas do rozszerzenia diagnostyki czynności tego gruczołu u obu chłopców, pomimo nieobecności objawów sugerujących współwystępowanie innych endokrynopatii.
Jak wspomniano wcześniej, w chwili skierowania do ICZMP obaj chłopcy byli leczeni preparatem L-tyroksyny z powodu hipertyreotropinemii, ale przed leczeniem stężenia wolnych hormonów tarczycy mieściły się w zakresie wartości referencyjnych (niedoczynność tarczycy nie wydaje się zatem prawdopodobną przyczyną upośledzenia rozwoju umysłowego, otyłości i obserwowanych zaburzeń gospodarki lipidowej). Leczenie to było nadal kontynuowane, a wszystkie kolejne badania hormonalne wykonano w warunkach pełnej eutyreozy farmakologicznej.
U obu pacjentów stwierdzono prawidłowe wydzielanie kortyzolu i ACTH oraz prolaktyny, z zachowanym dobowym rytmem sekrecji tych hormonów. Wydzielanie hormonu wzrostu po zaśnięciu oraz stężenie IGF-I w surowicy okazały się bardzo niskie, ale ze względu na prawidłową wysokość ciała i dobre tempo wzrastania odroczono decyzję o ewentualnym wykonaniu farmakologicznych testów stymulacyjnych. U pacjenta RW w teście z gonadoliberyną, wykonanym w wielu 14,5 lat, stwierdzono prawidłową rezerwę przysadkową w zakresie wydzielania gonadotropin, natomiast stężenie testosteronu było w tym momencie niskie; jądra o objętości około 3 mL zlokalizowane są w mosznie, a badanie USG nie wykazało zaburzeń ich struktury. Niezbędna jest dalsza obserwacja przebiegu dojrzewania i ewentualne rozszerzenie diagnostyki (m.in. test z hCG). Wykonano ponadto test doustnego obciążenia glukozą, który wykazał u obu chłopców obecność biochemicznych cech insulinooporności komórkowej (IR), a u RW – także nietolerancję glukozy. Podjęto próbę leczenia preparatem metforminy, od którego jednak odstąpiono ze względu na znaczny wzrost poziomów aminotransferaz po włączeniu terapii i ich ponowne obniżenie po odstawieniu tej terapii. Obaj chłopcy pozostają pod opieką dietetyka, mają indywidualnie dobraną dietę niskokaloryczną i niskotłuszczową, której przestrzeganie jest jednak bardzo trudne ze względu na znacznie zwiększone łaknienie. Wybrane wyniki badań hormonalnych u obu pacjentów przedstawiono w tabeli II.
Biorąc pod uwagę to, że poza zaburzeniami gospodarki wodno–elektrolitowej niektóre objawy stwierdzane u obu chłopców – wzmożone łaknienie po okresie niemowlęcym, znaczna otyłość, upośledzenie rozwoju umysłowego, niski wzrost – mogłyby sugerować rozpoznanie zespołu Prader–Willi (PWS), przeprowadzono u pacjentów diagnostykę w tym kierunku. Prawidłowy wynik testu metylacji oraz badania kariotypu pozwoliły jednak na wykluczenie tej jednostki chorobowej (rozpoznanie to wydawało się zresztą mało prawdopodobne ze względu na odmienny sposób dziedziczenia NDI i PWS).
Podsumowanie
U przedstawionych przez nas pacjentów szczególne trudności diagnostyczne związane były z przypisaniem części objawów NDI innym rozpoznaniom, które były brane pod uwagę (cytomegalia wrodzona, posocznica, nawracające infekcje układu oddechowego i dróg moczowych, moczówka prosta ośrodkowa, niedoczynność tarczycy).
Należy podkreślić, że – według danych z piśmiennictwa – pierwszymi niepokojącymi objawami choroby we wczesnym okresie niemowlęcym są właśnie wymioty i brak przyrostu masy ciała, stany gorączkowe oraz opóźnienie rozwoju psychoruchowego, a nie poliuria i polidypsja [10]. Późne rozpoznanie NDI i brak odpowiedniego leczenia w okresie niemowlęcym były przyczyną rozwoju rzadkich powikłań – powstania zwapnień w OUN oraz w konsekwencji upośledzenia rozwoju psychoruchowego, podczas gdy możliwy jest prawidłowy rozwój umysłowy pacjentów pod warunkiem rozpoznania i podjęcia terapii NDI w pierwszych miesiącach życia dziecka [10]. Należy przy tym podkreślić rolę lekarza podstawowej opieki zdrowotnej i lekarzy pediatrów zajmujących się dziećmi z NDI od okresu noworodkowego, gdyż od znajomości objawów tej niezwykle rzadkiej choroby zależy właściwe ukierunkowanie dalszego postępowania.
U naszych pacjentów zwraca uwagę późne rozpoznanie NDI u starszego z braci. Pomimo występowania u obu chłopców bardzo zbliżonych objawów rozpoznanie NDI nie było brane pod uwagę u starszego z chłopców nawet w momencie, gdy postawiono je u młodszego brata (mimo znanego mechanizmu dziedziczenia choroby), a dopiero kilka lat później. Zarówno ustalenie rozpoznania u RW, jak i wdrożenie właściwej terapii u obu pacjentów były możliwe przede wszystkim dzięki dociekliwości i prawidłowemu postępowaniu lekarza pierwszego kontaktu, który podjął próbę leczenia moczówki preparatem desmopresyny, a wobec nieskuteczności zaleconej terapii zdecydował się skierować pacjentów do ośrodka referencyjnego, mimo że pozostawali oni pod opieką poradni endokrynologicznej w miejscu zamieszkania i byli leczeni preparatem L-tyroksyny. Historia naszych pacjentów jest wymownym przykładem znaczenia wnikliwego zbierania wywiadu rodzinnego, gdyż w momencie ustalenia rozpoznania NDI u młodszego z chłopców uzyskanie od rodziców informacji, że jego starszy brat „ma rozpoznaną moczówkę ośrodkową, ale leki mu nie pomagają” powinno wystarczyć do podjęcia działań prowadzących do zweryfikowania u niego tego rozpoznania, a w efekcie – skutkować o kilka lat wcześniejszym włączeniem leczenia.
Kolejnym istotnym zagadnieniem jest konieczność szczegółowego poinformowania pacjenta i jego rodziców o spodziewanych efektach leczenia. Wiadomo, że spodziewanym i istotnym efektem terapii jest wyrównanie zaburzeń gospodarki elektrolitowej, podczas gdy możliwa jest jedynie częściowa poprawa zdolności zagęszczania moczu, która nie zapobiega poliurii i polidypsji [4, 10]. W przypadku pacjenta TW leczenie NDI zostało przerwane, ponieważ nie doprowadziło do istotnego zmniejszenia ilości oddawanego przez dziecko moczu i przyjmowanych płynów (podobnie jak to było wcześniej u starszego brata, który otrzymywał inne leki). Z wywiadu wynika, że rodzice nie mieli świadomości, że leczenie – mimo utrzymywania się wzmożonego pragnienia i poliurii – prowadzi do wyrównania zaburzeń gospodarki elektrolitowej i obniżenia osmolalności surowicy, a zatem uznali terapię za nieskuteczną. Co więcej, przez kilka lat byli przekonani, że obaj ich synowie chorują na takie (różne) postacie moczówki, które nie poddają się leczeniu. Przez cały czas, kiedy nie leczono moczówki, systematycznie podawali dzieciom preparaty L-tyroksyny, ponieważ ta terapia była prowadzona w poradni endokrynologicznej, pod kontrolą stężenia TSH, którego normalizacja była miernikiem skuteczności leczenia (jakkolwiek – co należy podkreślić – też nie przynosiła zauważalnych efektów klinicznych).
Szczególnie istotna wydaje się również właściwa współpraca pomiędzy lekarzami różnych poziomów referencyjnych opieki zdrowotnej, ponieważ postawienie rozpoznania rzadkiej jednostki chorobowej i wdrożenie jej leczenia będzie możliwe tylko wtedy, kiedy pacjent zostanie skierowany do dysponującego możliwościami przeprowadzenia specjalistycznej diagnostyki ośrodka referencyjnego, a to ostatnie zależy od wiedzy, wnikliwości i rzetelności wszystkich lekarzy sprawujących opiekę nad pacjentem i jego rodziną.
Piśmiennictwo
1. Aron D.C., Findling J.W., Tyrrell J.B.; Podwzgórze i przysadka. [w:] red. Greenspan F.S., Gardner D.G.: Endokrynologia ogólna i kliniczna; Wyd. Czelej Sp. z o.o. Lublin 2004, 109-176
2. Kennedy G.C., Crawford J.D.; Treatment of diabetes insipidus with hydrochlorothiazide; Lancet. 1959:1, 866-867
3. Alon U., Chan J.C.; Hydrochlorothiazide-amiloride in the treatment of congenital nephrogenic diabetes insipidus; Am. J. Nephrol. 1985:5, 9-13
4. Kirchlechner V., Koller D.Y., Seidl R., Waldhauser F.; Treatment of nephrogenic diabetes insipidus with hydrochlorothiazide and amiloride; Arch. Dis. Child. 1999:80, 548-552
5. Knoers N.V., Deen P.M.; Molecular and cellular defects in nephrogenic diabetes insipidus; Pediatr. Nephrol. 2001:16, 1146-1152
6. Rudkowski Z.; Choroby zakaźne u dzieci. [w:] K. Kubicka, W. Kawalec [red.] Pediatria; PZWL 2003 (wydanie 1), 628-743
7. Ray M., Dixit A., Pratibha S.; Nephogenic diabetes insipidus with intracranial calcifications; Indian Pediatr. 2002:39, 197-202
8. Bajpai A., Kabra M., Thapliyal R. et al.; Nephrogenic diabetes insipidus presenting with developmental delay and intracranial calcification; Indian J. Pediatr. 2005:72, 527-528
9. Bindu P.S., Kovoor J.M.; Nephrogenic diabetes insipidus: a rare cause of intracranial calcification in children; J. Child. Neurol. 2007:22, 1305-1307
10. van Lieburg A.F., Knoers N.V., Monnens L.A.; Clinical presentation and follow-up of 30 patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus; J. Am. Soc. Nephrol. 1999 Sep:10, 1958-1964
